2013 Fiscal Year Annual Research Report

抗てんかん薬バルプロ酸胎生期暴露による脳構築及び行動異常解析

Publicly Offered Research

Project Area	Neural Diversity and Neocortical Organization
Project/Area Number	25123714
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	中島欽一九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302892)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords	てんかん / バルプロ酸 / 脳
Research Abstract	抗てんかん薬バルプロ酸（VPA）の妊娠初期の服用は奇形及び自閉症発症頻度が上昇させることが知られている。VPA服用による自閉症発症の原因としては、齧歯類を用いた研究から、神経伝達物質、例えばセロトニンの海馬における濃度上昇やドーパミンの前頭葉皮質での濃度上昇等の影響が示唆されているが、本代表者が今回提案した神経幹細胞の増殖・分化制御の観点からの研究はほとんどなされていない。そこでこれまでに、妊娠12～14日目マウスにVPAを300mg/kg/dayで投与し、胎生15日目と生後7日目のニューロン分化と層構造解析を行った。その結果、バルプロ酸の投与によって、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されると同時に、深層ニューロンの産生が減少しかつ浅層ニューロンの産生が亢進することが分かった。また、培養系においても発生段階依存的な神経幹細胞の性質変化をある程度再現できるES細胞を用いた実験において、VPAに上述と同様の作用、つまり、深層ニューロン産生を減少させ、浅層ニューロ産生を亢進させる作用が観察された（Neurosci Res 2012）。さらに本年度は、VPAと同じくヒストン脱アセチル化酵素阻害在としての機能が知られる、Suberoylanilide hydroxamic acid（SAHA）を同様に妊娠マウスに投与したところ、VPA投与の場合と非常に類似した表現型が観察された。加えて、VPAの類似体でヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を持たないバルプロミド（VPM）にはこのような表現型は見られなかったとことから、以上の結果は、神経幹細胞が深層ニューロン産生から浅層ニューロン産生へと性質を変化させる際に、ヒストン脱アセチル化酵素が重要な役割を果たしているものと考察される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason バルプロ酸胎生期暴露による脳層形成異常も確認され、またその産仔が成体へと成長後の行動異常も確認できた。さらに層形成異常に関してはバルプロ酸と同じくHDAC阻害活性をもつSAHAにおいても同様の効果が観察されたことから、これらはHDAC阻害による作用であることが確認されため。
Strategy for Future Research Activity	今後は、行動異常の原因が何であるかを明らかとするとともに、薬剤などを用いてその異常を改善できるかどうかを検討する。