大脳神経前駆細胞にプログラムされた興奮性ニューロン産生機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Neural Diversity and Neocortical Organization
• Project/Area Number: 25123724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 今野 大治郎 独立行政法人理化学研究所, 発生・再生科学総合研究センター, 研究員 (00362715)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経幹細胞

Research Abstract

本年度は、大脳背側領域の神経前駆細胞に特異的に発現する機能未知な核内因子をコードするＤｍｒｔ３およびＤｍｒｔａ２遺伝子の変異マウスにおける表現系の解析を進めた。
これまでの予備的な研究から、Ｄｍｒｔ３およびＤｍｒｔａ２の二重変異マウスでは、両遺伝子それぞれの一重変異体の表現系とは異なり、大脳新皮質領域においてGABA作動性ニューロンが異所性に産生されていることを見出した（Ｋｏｎｎｎｏ　ｅｔ　ａｌ （２０１２）、未発表）。大脳におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンは、大脳腹側に存在する神経前駆細胞により産生されることから、Ｄｍｒｔ３およびＤｍｒｔａ２二重変異マウスでは、神経前駆細胞の性質が背側から腹側に転換していることが予想された。
大脳神経前駆細胞における背腹軸は、発生初期の神経管腹側部位より分泌されるＳｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｓｈｈ）の濃度勾配により胎生9.5日前後までに決定される。そこで、Ｄｍｒｔ３およびＤｍｒｔａ２の機能が背腹軸決定機構に関連しているかを検討するため、Ｎｅｓｔｉｎ―Ｃｒｅマウスを用いた条件的Ｄｍｒｔ３／Ｄｍｒｔａ２二重変異マウスの表現型を解析した。Ｎｅｓｔｉｎ―Ｃｒｅマウスを用いた条件的遺伝子欠損マウスでは、背腹軸決定後の胎生10.5日以降に標的遺伝子の欠損が認められるが、Ｄｍｒｔ３／Ｄｍｒｔａ２の条件的二重変異マウスでは、上記の非条件的二重変異マウスと同様に、大脳背側において大脳腹側領域に特異的な分子群の異所性発現が認められた。以上の結果から、大脳神経前駆細胞は、脳発生過程において恒常的に腹側化の危険にさらされているが、Ｄｍｒｔ３／Ｄｍｒｔａ２が背側で機能することで、大脳新皮質を形成するプログラムの正常な進行が保証されることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、Ｄｍｒｔ３およびＤｍｒｔａ２遺伝子の発生時期依存性を明らかにすることが出来た。さらに、従来より知られていたShh依存的背腹軸形成メカニズムとは異なる、新しい大脳神経前駆細胞の性質決定・維持機構を見出した。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得られた結果から、従来より知られている個体発生における背腹軸決定機構とは異なるメカニズムにより、大脳神経前駆細胞の性質が決定・維持されていることが示唆された。この結果は当該分野へ与えるインパクトが大きいため、今後の研究計画を若干変更し、Dmrtがどのようなシグナル経路を制御することで前駆細胞の運命に影響を与えるのかを探る研究に重点を移す。