慢性炎症の病態形成におけるレプチンの役割解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 25126722
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中島 淳 横浜市立大学, 附属病院, 教授 (30326037)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 肥満 / 慢性炎症 / CD14 / レプチン

Research Abstract

慢性炎症は糖尿病や動脈硬化などの生活習慣病の根幹をなす病態である。レプチンは脂肪細胞から分泌される食欲抑制ホルモンであるが肥満者では高レプチン血症にもかかわらず食欲抑制がなされないレプチン抵抗性状態にあり、レプチンによる食欲抑制機序は破綻している。慢性炎症の病態形成にはエンドトキシン(ET)の関与が強く示唆されているが一見健康に見える肥満者では病的な量のETの体内への暴露があるとは考えにくい。我々は最近非アルコール性脂肪肝炎の研究で肥満マウス肝臓ではレプチンによりLPS共受容体であるCD14が過剰発現しており、ごく微量のLPSに過剰反応して肝炎が起こるが、非肥満マウスでは起きないことを報告した.本年度は肥満による高レプチン血症条件下で全身各臓器でのCD14発現亢進の解析を行い、どの臓器で、どの細胞に、CD14の発現亢進があるのかを普通食負荷、高脂肪食負荷もマウスにおける各臓器から抽出したRNAを用いてリアルタイムPCRを行い解析した。その結果、肝臓では発現を亢進することは既報（Imajo k, Nakajima A et al. Cell Metab, 2012）であったが今回、脂肪組織、脾臓、心血管組織での発現亢進を認めた。超微量エンドトキシン（LPS)投与によるインスリン抵抗性をマウスにてインスリントレランステストを用いて検討してエンドトキシンによるインスリン抵抗性が変化しない超微量のエンドトキシンの値を設定し、レプチン投与でその抵抗性が悪化するかの検討も行ったが、極めて微量のエンドトキシンのため再現性に乏しく、繰り返し検討したが、この実験は断念した。また、マクロファージ特異的レプチン受容体コンディショナルノックアウトマウス(Lyz2tm1(cre)IfoLeprflox/flox)を作成することにこぎつけた。今後はこのマウスを用いて普通食、および高脂肪食でのインスリン抵抗性の変化を検討する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コンディショナルノックアウトマウスを作成するのに手間取った。

Strategy for Future Research Activity

コンディショナルノックアウトマウスを用いて、インスリン抵抗性などの解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Soluble CD14 levels reflect liver inflammation in patients with nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • Author(s): Ogawa Y, Imajo K, Yoneda M, Kessoku T, Tomeno W, Shinohara Y, Kato S, Mawatari H, Nozaki Y, Fujita K, Kirikoshi H, Maeda S, Saito S, Wada K, Nakajima A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e65211
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065211
  • Peer Reviewed