2014 Fiscal Year Annual Research Report
YAP/TAZ活性化細胞の同定とそれを標的にした薬剤の開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells |
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| Project/Area Number |
25130709
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
日笠 弘基 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (40596839)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | Hippo経路 / YAP/TAZ阻害剤 / YAP/TAZ制御因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌抑制シグナル・Hippo経路の主な抑制標的である転写共役因子YAP/TAZは、癌幹細胞の自己複製に関わり、Hippo経路破綻による発癌に対して理想的な治療標的である。本研究では、内在性YAP/TAZの転写活性を定量化・視覚化できるレポーターシステムを利用して、YAP/TAZ阻害剤の開発、生体内でのYAP/TAZ活性化細胞の同定および、YAP/TAZを活性化する生体シグナルの解明を目指す。さらにHippo経路の新規経路を同定して、その全貌を明らかにし、Hippo経路破綻によって引き起こされる癌の治療戦略に貢献することを目的とする。
レポーター遺伝子導入細胞を用いたハイスループット化合物スクリーニングにより、YAP/TAZ依存的ルシフェラーゼ活性を低下させる化合物を選別し、肝臓がんを早期に発症する肝臓特異的Hippo経路因子欠損マウスに投与したところ、抗腫瘍効果を示す物質が特定できたので、その特許を出願した。
さらに、どのような刺激や遺伝子がYAP/TAZ制御するかを検討するため、レポーター遺伝子導入細胞に種々の成長因子、シグナル阻害・活性剤、siRNAライブラリー等を添加培養し、YAP/TAZの転写活性を大幅に変動させる因子を網羅的に検索した。これまでに細胞周期、代謝、シグナル伝達に関わる遺伝子や、機能が未知のキナーゼを同定している。さらに、ミトコンドリアの機能障害ストレスや核小体ストレスがYAP/TAZの活性制御と密接に関わっていることも見出している。今後これらの因子の、YAP/TAZの活性化および発癌への関連性を検討していく。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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