2014 Fiscal Year Annual Research Report
メディエーター複合体が中核となる転写とクロマチン構造変換の協調的制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Coupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling |
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| Project/Area Number |
25131704
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
大熊 芳明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (70192515)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | メディエーター複合体 / クロマチン構造変換 / クロマチン修飾複合体PRC2 / レチノイン酸 (RA) / 神経細胞分化 / 転写 / ヒストンH3K27トリメチル化 / サイクリン依存性キナーゼCDK8/19 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真核生物では、転写シグナルは転写因子とメディエーター複合体に伝わり、クロマチンと転写を協調的に制御して、RNAポリメラーゼII(Pol II)による転写開始や伸長への移行をもたらす。研究代表者らは、ヒトのメディエーター複合体のキナーゼサブユニットCDK8とCDK19がPol IIのCTD領域のリン酸化を行い、転写活性化と抑制の双方を制御することを報告している。そしてCDKに直接結合するタンパク質として４つのクロマチン構造変換関連因子(BRG1、SUZ12、BCL6、PRMT5)を同定した。またPRMT5については直接、メディエーターの活性と連動していることを示した。以上から、メディエーターを介する転写とクロマチン構造の協調的制御の存在が示唆される。そこで本研究は、さらに協調的制御を実証し、その機構を解明することを目的とした。
近年、メディエーターは細胞分化に関わることが報告され、代表者らもレチノイン酸(RA)処理による胚性癌腫細胞株Ntera2 cl.D1(NT/D1)の神経細胞分化の系を用いて、メディエーターとSUZ12を含むクロマチン制御複合体PRC2がRA応答遺伝子にどう作用するかを解析した。短期(2時間)と長期(48時間)RA処理し、短期応答遺伝子(Cyp26a1とLefty1)、長期応答遺伝子(NanogとPax6)上の挙動を調べた。その結果、NanogのみがRA処理で発現が低下すること、短期応答遺伝子の方がCDK8/19により明確に制御されていることが明らかになった。特に、Cyp26a1遺伝子ではRA処理でCDKを含むメディエーターがプロモーター上にリクルートされるのと同時にSUZ12が解離し、そのPRC2複合体によるヒストンH3K27トリメチル化修飾も減少することがわかった。以上より今回、転写とクロマチンの協調性が示され、またその機構も明らかにできたと考える。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Pharmacological characterization of [trans-5'-(4-amino-7,7-dimethyl-2-trifluoromethyl-7H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin-6-yl)-2',3'-dihydrospiro(cyclohexane-1,1'-inden)-4-yl]acetic acid monobenzenesulfonate (JTT-553), a novel acyl CoA:diacylglycerol transferase (DGAT) 1 inhibitor.2015
Author(s)
Tomimoto D, Okuma C, Ishii Y, Akiyama Y, Ohta T, Kakutani M, Ohkuma Y, Ogawa N.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 38
Pages: 363-369
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Calorie restriction-mediated restoration of hypothalamic signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) phosphorylation is not effective for lowering the body weight set point in IRS-2 knockout obese mice.2015
Author(s)
Senda S, Inoue A, Mahmood A, Suzuki R, Kamei N, Kubota N, Watanabe T, Aoyama M, Nawaz A, Ohkuma Y, Tsuneyama K, Koshimizu Y, Usui I, Saeki K, Kadowaki T, Tobe K.
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Journal Title
Diabetology International
Volume: 6
Pages: 321-335
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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