心筋イオンチャネル病のリスク層別化と臨床管理におけるシミュレーションの応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136705
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: シミュレーション / チャネル / ブルガダ症候群 / SCN5A / 筋緊張性ジストロフィー

Research Abstract

本研究の目的は、イオンチャネルレベル、心筋細胞レベル、心電図レベルでのシミュレーションを行い、一連のプログラムの開発と臨床応用に向けた研究を展開することである。本年は遺伝性不整脈疾患のみならず、イオンチャネルレベルの異常をきたすと考えられる疾患に関して、シミュレーションによる検討に取り組んだ。具体的には大阪大学神経内科の高橋正紀先生のグループと共同で筋緊張性ジストロフィーによる心伝導障害のメカニズムの解明に取り組んだ。筋緊張性ジストロフィーは19番染色体のミオトニンプロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子の3’非翻訳領域のCTG反復配列の異常な伸長が原因となるトリプレット病の一つである。心筋ナトリウム電流の変化をきたすことが原因のひとつと考えられるため、心筋ナトリウムチャネルの人レベルの蛋白発現量とその電気生理学的機能解析、動物実験による再現、そしてえられた実験データから心電図変化をシミュレーションによる再現を試みている。実験データは大阪大学神経内科の高橋正紀先生のグループで収集された。心筋ナトリウムチャネルは新生児期から大人にかけて発現するタイプが変化することが報告されているが、筋緊張性ジストロフィー症例でのSCN5Aの選択的スプライシングの変化を定量し、新生児期に発現するタイプ、成人期に発現するタイプの割合を検討し、正常対象者と比較検討した。また各タイプの電気生理学的特徴をパッチクランプ法で求めた。動物モデルでの検討はフランスの共同研究グループによって進行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多施設による本研究の進行具合はほぼ良好である。

Strategy for Future Research Activity

人あるいはマウスにおけるデータ収集は完成している。シミュレーションに関してもヒト心筋モデルの動作に問題はない。本年は収集した実験データをもとにシミュレーションのパラメータの係数の最終決定を行い、特に筋緊張性ジストロフィーで問題となる心伝導障害のメカニズムについて解明する。

Research Products

• [Journal Article] Nonsense-mediated mRNA decay due to a CACNA1C splicing mutation in a patient with Brugada syndrome. (2014)
  • Author(s): Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Shirayama T, Itoh H, Horie M.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 11 Pages: 629-34
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.12.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exon 3 deletion of RYR2 encoding cardiac ryanodine receptor is associated with left ventricular non-compaction. (2014)
  • Author(s): Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • Journal Title: Europace Volume: 16 Pages: 1646-54
  • DOI: 10.1093/europace/eut382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long QT syndrome type 8: novel CACNA1C mutations causing QT prolongation and variant phenotypes. (2014)
  • Author(s): Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Ding WG, Toyoda F, Itoh H, Kimura H, Makiyama T, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: Europace Volume: 16 Pages: 1828-37
  • DOI: 10.1093/europace/euu063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mosaic KCNJ2 Mutation in Andersen-Tawil syndrome: Targeted Deep Sequencing is Useful for the Detection of Mosaicism. (2014)
  • Author(s): Hasegawa K, Ohno S, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Yoshida Y, Horie M.
  • Journal Title: Clin Genet Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2014)
  • Author(s): Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 1058-64
  • DOI: 1212/WNL.0000000000000239.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gain-of-Function KCNH2 Mutations in Patients with Brugada Syndrome. (2014)
  • Author(s): Wang Q, Ohno S, Ding WG, Fukuyama M, Miyamoto A, Itoh H, Makiyama T, Wu J, Bai J, Hasegawa K, Shinohara T, Takahashi N, Shimizu A, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol. Volume: 25 Pages: 522-30
  • DOI: 10.1111/jce.12361.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac channelopathies associated with infantile fatal ventricular arrhythmias: from the cradle to the bench. (2014)
  • Author(s): Kato K, Makiyama T, Wu J, Ding WG, Kimura H, Naiki N, Ohno S, Itoh H, Nakanishi T, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol Volume: 25 Pages: 66-73
  • DOI: 10.1111/jce.12270.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel KCNQ1 missense mutation identified in a patient with juvenile-onset atrial fibrillation causes constitutively open IKs channels. (2014)
  • Author(s): Hasegawa K, Ohno S, Ashihara T, Itoh H, Ding WG, Toyoda F, Makiyama T, Aoki H, Nakamura Y, Delisle BP, Matsuura H, Horie M.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 11 Pages: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.09.073.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term Pharmacological Therapy of Brugada Syndrome: Is Attenuation of J waves a Marker of Drug Efficacy? (2014)
  • Author(s): Hasegawa K, Ashihara T, Kimura H, Jo Hikari, Itoh H, Yamamoto T, Aizawa Y, Horie M.
  • Journal Title: Internal Med Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a KCNQ1 polymorphism acting as a protective modifier against arrhythmic risk in long-QT syndrome. (2013)
  • Author(s): Duchatelet S, Crotti L, Peat RA, Denjoy I, Itoh H, Berthet M, Ohno S, Fressart V, Monti MC, Crocamo C, Pedrazzini M, Dagradi F, Vicentini A, Klug D, Brink PA, Goosen A, Swan H, Toivonen L, Lahtinen AM, Kontula K, Shimizu W, Horie M, George AL Jr, Tregouet DA, Guicheney P, Schwartz PJ.
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Gene Volume: 6 Pages: 354-61
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic background of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in Japan. (2013)
  • Author(s): Kawamura M, Ohno S, Naiki N, Nagaoka I, Dochi K, Wang Q, Hasegawa K, Kimura H, Miyamoto A, Mizusawa Y, Itoh H, Makiyama T, Sumitomo N, Ushinohama H, Oyama K, Murakoshi N, Aonuma K, Horigome H, Honda T, Yoshinaga M, Ito M, Horie M.
  • Journal Title: Circ J Volume: 77 Pages: 1705-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] L-type calcium channel mutations in Japanese patients with inherited arrhythmias. (2013)
  • Author(s): Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Kimura H, Makiyama T, Itoh H, Ito M, Horie M.
  • Journal Title: Circ J Volume: 77 Pages: 1799-806
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Kir3.4変異はKir2.1に対する抑制作用を通してAndersen-Tawil 症候群を引き起こす (2014)
  • Author(s): 古田充、殻内洋介、中田智彦、坂田宗平、木村紘美、相庭武司、吉永正夫、大崎裕亮、中森雅之、伊藤秀樹、佐藤貴子、久保田智哉、門田一繁、進藤克郎、望月秀樹、清水渉、堀江稔、岡村康司、大野欽司、高橋正紀
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20140521-20140524
• [Presentation] 後天性QT延長症候群の発症病態 (2014)
  • Author(s): 伊藤英樹、Crotti Lia、Schwartz J Peter、林研至、中島忠、大野聖子、牧山武、山岸正和、井本敬二、Pascale Guicheney、堀江稔
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 20140316-20140318
  • Invited
• [Presentation] VerapamilがVF stormに有効であった突発性心室細動の１例 (2013)
  • Author(s): 藤居祐介、伊藤英樹、服部哲久、小澤友哉、芦原貴司、児玉健二、高橋宏明、福沢綾子、冨田行則、八木典章、松本祐一、内貴乃生、木村紘美、酒井 宏、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • Organizer: 第75回滋賀県循環器疾患研究会
  • Place of Presentation: 滋賀
  • Year and Date: 20131221-20131221
• [Presentation] short-coupled variant of torsade de pointes の遺伝的背景 (2013)
  • Author(s): 堀本かんな、伊藤英樹、小澤友哉、内貴乃生、冨田行則、藤居祐介、八木典章、服部哲久、木村紘美、芦原貴司、松本祐一、酒井 宏、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • Organizer: 第116回日本循環器学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20131130-20131130
• [Presentation] The High Prevalence of Early Repolarization in Genotyped Long QT Syndrome. (2013)
  • Author(s): Hasegawa K, Watanabe H, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Ashihara T, Hayashi H, Horie M.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 20131116-20131120
• [Presentation] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy. (2013)
  • Author(s): Kokunai Y, Kino Y, Li M, Itoh H, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Sakoda S, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Charlet-Berguerand N, Takahashi MP.
  • Organizer: the 9th International Myotonic Dystrophy Consortium
  • Place of Presentation: Basque, Spain
  • Year and Date: 20131016-20131019
• [Presentation] 若年時に診断された催不整脈性右室心筋症・異形成（ARVC/D）患者の臨床的および遺伝的特徴 (2013)
  • Author(s): 大野聖子、福山 恵、長谷川奏恵、木村紘美、伊藤英樹、牧山 武、堀江 稔
  • Organizer: 第30回日本心電学会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 20131011-20131012
• [Presentation] Phenotypic characterization of three patients with lethal arrhythmia related to KCNH2-R148W missense mutation. (2013)
  • Author(s): Ohno S, Wang Q, Hasegwas K, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: 6th APHRS & CardioRhythm
  • Place of Presentation: Hong Kong, China
  • Year and Date: 20131003-20131006
• [Presentation] Copy number variation in KCNQ1 gene were frequently identified in the pediatric patients of long QT syndrome and caused exercise related QT prolongation. (2013)
  • Author(s): Ohno S, Fukuyama M, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • Organizer: ESC CONGRESS
  • Place of Presentation: Amsterdam, the Netherlands
  • Year and Date: 20130831-20130904
• [Presentation] Novel CACNA1C mutations in Long QT syndrome patients- The subtype of Long QT syndrome type 8. (2013)
  • Author(s): Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Kimura H, Makiyama T, Itoh H, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • Organizer: Denis Escande Symposium
  • Place of Presentation: Amsterdam, the Netherlands
  • Year and Date: 20130830-20130831
• [Presentation] Underlying Mechanisms in Forme Fruste Long QT Syndrome Manifested by Acquired Factors. (2013)
  • Author(s): Itoh H.
  • Organizer: The 2nd HD Physiology International Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 20130628-20130629
• [Presentation] Exon-3 deletion of RyR2 encoding cardiac ryanodine receptor related to left ventricular non-compaction (LVNC) with ventricular arrhythmia and bradycardia. (2013)
  • Author(s): Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • Organizer: EHRA EUROPACE
  • Place of Presentation: Athens, Greek
  • Year and Date: 20130623-20130626
• [Presentation] 心室細動後の12誘導心電図で広範囲なST上昇を認めたJ wave syndromeの一例 (2013)
  • Author(s): 冨田行則、服部哲久、伊藤英樹、児玉 健二、福沢綾子、高橋宏明、八木典章、木村紘美、山科 聡、酒井 宏、小澤友哉、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • Organizer: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20130615-20130615
• [Presentation] KCNH2遺伝子変異による徐脈性QT延長症候群の一家系 (2013)
  • Author(s): 中泉伸彦、伊藤英樹、児玉 浩、富田行則、八木典章、服部哲久、木村紘美、酒井 宏、小澤友哉、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔、椙本 晃
  • Organizer: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20130615-20130615
• [Presentation] Asymmetry of parental origin in Long QT syndrome. (2013)
  • Author(s): Itoh H, Berthet M, Fressart V, Denjoy I , Maugenre S, Klug D, Mizusawa Y, Makiyama T, Hofman N, Husemann A, Shimizu W, Wilde AA , Schulze-Bahr E, Horie M, du Montcel ST, Guicheney P.
  • Organizer: European Human Genetics Conference
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 20130608-20130611
• [Book] 見逃すな！薬物中毒と電解質異常. レジデントノート 心電図の読み方トレニーング (2013)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Total Pages: 89-94
  • Publisher: 羊土社