興奮伝導・不整脈発生における心筋組織の細胞間不均一性の関与

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50133335)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 不整脈 / 心筋 / 興奮伝導 / カルシウム / ライブイメージング / 形態解析 / Ca2+インジケータ

Research Abstract

我々のこれまでの研究から、不整脈を頻発する拡張型心筋症(DCM)モデルマウスの心筋には、K電流密度の著しく低い巨大細胞が出現していることが判明し、これらが不整脈発現に関与する可能性が示唆された。本研究では、心筋組織中の細胞間の構造・機能的不均一性がどのように病態に関与するか理解するために、(1) 病態モデルにおける構造的不均一性の解析、(2) 病態モデルにおける機能的不均一性の解析（活動電位、チャネル電流、筋小胞体Ca2+レベル）を行い、シミュレーションによる不整脈の再現に向けた計測結果を得ることを計画した。
2013年度は、病態モデル動物心臓における構造的不均一性および機能的不均一性に関して以下の検討を行った。不整脈モデル（遺伝性DCMモデルマウス）を用い（１） 単離細胞を用いた細胞個々のパラメータ（サイズ、横行小管（T管）構造、電気的性質およびCa2+調節能）を計測し、それらの数値の分布を明らかにした。さらに（２）心筋組織中の細胞のデータ（サイズ、細胞形状解析、活動電位の形状、Ca2+調節能）を計測した。心筋のサイズ、構造、分布については、客観的な画像解析法を共同研究者が開発した。同時に、各種チャネル等の抗体染色を行い、構造的不均一性とチャネル蛋白との関係を現在解析中である。これらの検討の結果、DCMモデルでは、心臓内の部位により、不均一性が異なること、さらに薬物投与により、細胞間不均一性が顕著に改善されることが判明した。また、睡眠時無呼吸症候群モデル動物の心機能についても現在検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心筋組織内の細胞間不均一性の解析は、染色試薬および解析法の検討により、順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今後、さらに検討を進めると共に、シミュレーションによる再現実験を進めていきたい。

Research Products

• [Journal Article] Usefulness of running wheel for detection of congestive heart failure in dilated cardiomyopathy mouse model (2014)
  • Author(s): Sugihara M, Odagiri F, Suzuki T, Murayama T, Nakazato Y, Unuma K, Yoshida K, Daida H, Sakurai T, Morimoto S, Kurebayashi N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e5551
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055514 PONE-D-12-02326 [pii]
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assembly of the cochlear gap junction macromolecular complex requires connexin 26 (2014)
  • Author(s): Kamiya K, Yum SW, Kurebayashi N, Muraki M, Ogawa K, Karasawa K, Miwa A, Guo X, Gotoh S, Sugitani Y, Yamanaka H, Ito-Kawashima S, Iizuka T, Sakurai T, Noda T, Minowa O, Ikeda K
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 124 Pages: 1598-1607
  • DOI: 67621 [pii] 10.1172/JCI67621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] キーワード解説：カルシウム・膜電位イメージング (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 143 Pages: 45-46
  • DOI: DN/JST.JSTAGE/fpj/143.45 [pii]
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Effects of candesartan on progression of electrical remodeling in the hearts of inherited dilated cardiomyopathy (DCM) model mice (2014)
  • Author(s): Nagomi Kurebayashi Fuminori Odagiria Hana Inouec Masami Sugiharaa Takeshi Suzukia Takashi Murayama Masato Konishi Yuji Nakazato Hiroyuki Daida Takashi Sakurai Sachio Morimoto
  • Organizer: 17th World Congress of Pharmacology
  • Place of Presentation: ケープタウン、南アフリカ共和国
  • Year and Date: 20140713-20140718
• [Presentation] 不整脈原性2型リアノジン受容体のCICR特性 (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] 心室性不整脈を誘発する2型リアノジン受容体変異体のCa2+遊離の特性 (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 20140316-20140318
• [Presentation] Divergent effects of disease associated mutations on type 2 ryanodine receptor channel. (2014)
  • Author(s): Kurebayashi, N Murayama, T Uehara, A Yasukochi, M Sakura,i T
  • Organizer: 58th Biophysical Society Annual Meeting
  • Place of Presentation: サンフランシスコ、米国
  • Year and Date: 20140215-20140219