QT延長症候群における遺伝子変異部位別チャネル機能異常と不整脈基盤・予後との関係

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136727
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 相庭 武司 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: QT延長症候群 / 心室頻拍 / 突然死

Outline of Annual Research Achievements

先天性QT延長症候群（LQTS）はQT時間延長とTorsade de Pointes (TdP)と称される多形性心室頻拍を認め、小児や成人の失神や突然死の原因となる症候群である。本症候群は現在までに8つの染色体上に13の遺伝子型が報告されているが、遺伝子による診断率は概ね6割前後にとどまりさらにそのほとんどがLQTS1～3型である。本研究では日本人におけるLQTS患者の臨床像と遺伝子型、予後との関連を解析した。
LQT1とLQT2については遺伝子型さらにその変異部位と予後や薬物治療の効果について比較検討した報告がある。いずれもチャネルのポア領域の変異を有する患者はそれ以外の変異に比べて明らかにTdPなどのリスクが高いことが知られている。LQT3はLQT1やLQT2と異なり、Naチャネルの機能亢進がQT延長の原因であるが、QT延長以外にBrugada症候群や伝導障害に関係する疾患の原因遺伝子でもあり、その変異部位と予後との関係は十分わかっていない。
本研究結果からはLQT3においてSCN5Aのポア領域（S5-S6)の変異はそれ以外の変異よりも明らかに心室細動や突然死といった致死性不整脈のリスクが高いことが判明した。さらにチャネル機能解析からはS5-S6領域の変異は他の変異に比べて電位依存性不活性化が脱分極側にシフトしており、'window' currentが大きく、さらにlate Na電流が大きいことが判明した。
本チャネル機能特性のみでS5-S6領域の変異を有するLQT3患者が心室細動に移行しやすいことを証明できた訳ではなく、実際の心筋組織をシミュレーションしたモデルによる検討が必要である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

現在までにLQT3のS5-S6領域の変異は全部で９つが同定されているが、いくつかは最近になり見つかった異常のため、その機能解析を完全に行うには時間を要した。さらにその結果をFSKモデルを応用し再現するためには、モデルの設定を実験環境に合わせる必要があり時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

遺伝性不整脈疾患は近年の遺伝学・分子生物学の進歩により疾患概念やその原因遺伝子や不整脈機序などが次々と明るみになりつつある。今後さらに次世代シークエンサーを用いたゲノムワイド関連解析（GWAS)、エクソーム解析などの遺伝子診断技術のめざましい進歩により新たな遺伝子異常や修飾因子の解明が進みつつある。疾患患者からのiPS細胞を用いた機能解析や薬効評価などを行う必要もある。遺伝子検査から得られた膨大な情報から本当に疾患に関係する遺伝子異常なのか否か、逆に臨床の病態についての正確な情報が大切になりつつある。

Research Products

• [Journal Article] Congenital long QT syndrome with compound mutations in the KCNH2 gene. (2014)
  • Author(s): Bando S, Soeki T, Matsuura T, Niki T, Ise T, Yamaguchi K, Taketani Y, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Akaike M, Aiba T, Shimizu W, Sata M.
  • Journal Title: Heart and Vessels Volume: 29 Pages: 554-559
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0406-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of early repolarization in inferolateral leads in Brugada patients with documented ventricular fibrillation: a novel risk factor for Brugada syndrome with ventricular fibrillation (2013)
  • Author(s): Kawata H, Morita H, Yamada Y, Noda T, Satomi K, Aiba T, Isobe M, Nagase S, Nakamura K, Fukushima Kusano K, Ito H, Kamakura S, Shimizu W.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 10 Pages: 1161-1168
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.04.009.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation (2013)
  • Author(s): Nakano Y, Chayama K, Ochi H, Toshishige M, Hayashida Y, Miki D, Hayes CN, Suzuki H, Tokuyama T, Oda N, Suenari K, Uchimura-Makita Y, Kajihara K, Sairaku A, Motoda C, Fujiwara M, Watanabe Y, Yoshida Y, Ohkubo K, Watanabe I, Nogami A, Hasegawa K, Watanabe H, Endo N, Aiba T, et al
  • Journal Title: PLos Genetics Volume: 9 Pages: e10033364
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003364
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiac resynchronization therapy improves altered Na channel gating in canine model of dyssynchronous heart failure. (2013)
  • Author(s): Aiba T, Barth AS, Hesketh GG, Hashambhoy YL, Chakir K, Tunin RS, Greenstein JL, Winslow RL, Kass DA, Tomaselli GF.
  • Journal Title: Circulation Arrhythmia and Electrophysiology Volume: 6 Pages: 546-554
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.113.000400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of non-type 1 anterior early repolarization in patients with inferolateral early repolarization syndrome (2013)
  • Author(s): Kamakura T, Kawata H, Nakajima I, Yamada Y, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Satomi K, Aiba T, Takaki H, Aihara N, Kamakura S, Kimura T, Shimizu W
  • Journal Title: Journal of the American College of Cardiology Volume: 62 Pages: 1610-1618
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.081.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death (2013)
  • Author(s): Bezzina CR, Barc J, Mizusawa Y, Remme CA, Gourraud JB, Simonet F, Verkerk AO, Schwartz PJ, Crotti L, Dagradi F, Guicheney P, Fressart V, Leenhardt A, Antzelevitch C, Bartkowiak S, Borggrefe M, Schimpf R, Schulze-Bahr E, Zumhagen S, Behr ER, Bastiaenen R, Tfelt-Hansen J, Olesen MS, Aiba T, et al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 45 Pages: 1044-1049
  • DOI: 10.1038/ng.2712
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Brugada syndrome and Early repolarization syndrome (2013)
  • Author(s): Aiba Takeshi
  • Organizer: Europace
  • Place of Presentation: Athenes
  • Year and Date: 2013-06-23 – 2013-06-26
  • Invited