2014 Fiscal Year Annual Research Report
元素置換戦略による多環性天然物の迅速合成と機能性プローブ創製
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
26102702
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
大栗 博毅 北海道大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (80311546)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 天然物 / ケミカルバイオロジー / アルテミシニン / 元素置換戦略 / 触媒的不斉合成 / マラリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗マラリア剤アルテミシニンの構成要素を簡略化せずに、窒素官能基や非天然型置換基を導入した6-アザ-アルテミシニン群を設計した。縮環骨格６位の不斉炭素を窒素へ置換する“元素置換戦略”により、①柔軟な構造多様化が可能な迅速合成（3－5工程）、②水溶性・薬物動態の改善、③ハイブリッド分子群の創製、を実現する。
当研究グループでは、6-アザ－アルテミシニンをモジュラー式に構築するため、アミン、アルデヒドとアセチレンを有する３セグメントへ分割するアプローチを採用している。これまでに、三つの構築ブロック連結反応から僅か4工程で天然型骨格（ラセミ体）を合成する手法を開発していた。本年度は、この短段階合成プロセスを不斉触媒化を鋭意検討した。光学活性な配位子を活用した銅触媒による三成分連結反応により、高い光学純度でエンイン型環化前駆体を高収率で合成する手法を確立できた。
Ｚ配置の三置換ビニルシランを導入しながらピペリジン環を構築する工程においても、最近再現性良く、本環化反応を実施できるようになってきた。また、ビニルシランとオゾンとの1,3-双極子付加とシリル基の転位を伴う環開裂により、シリルペルオキシドとアルデヒドを同時に導入した。連続的なアセタール形成でトリオキサンコア部を構築し、6-アザ-アルテミシニン (天然型骨格)を触媒的不斉合成するプロセスを実現することができた。
さらにごく最近、窒素へ各種置換基を連結可能な共通中間体を結晶性の誘導体へ変換し、X線結晶構造解析により、絶対配置を含めた構造を確認することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
強力で特異な抗マラリア活性を発現しうるアザ－アルテミシニン群を設計･合成している。本年度は、種々の誘導体を創製する鍵中間体を触媒的に不斉合成するプロセスを開発することができた。さらに、X線結晶構造解析により、ペルオキシド架橋を有する複雑な五環性分子の絶対配置を含めた化学構造の確認に成功した。この化学合成法の開発と最適化により、生理活性発現に重要なトリオキサンコア部を損なわずに、天然型骨格の三方位に配置した置換基R1-R3に様々な機能性ユニットを連結した各種プローブ分子を自在に創製できるはずである。天然物骨格の炭素を窒素へ置換する分子設計により、天然物に比肩する活性を発現するリード化合物を創出し、生体内での分子機構を研究する基盤を着実に整備することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回確立した触媒的不斉合成プロセスを洗練させ、天然物とほぼ同一の三次元構造を持ち、優れた生理活性を発現する人工リガンドを従前の手法よりも圧倒的に短い工程数で化学合成する。ほぼ同一の分子量を持ち三次元構造が異なる6-アザ-アルテミシニン群の抗マラリア／制ガン活性等を評価し、骨格や立体化学を指標とした構造活性相関の知見を蓄積する。更に、アルテミシニンとは異なる作用機序の薬剤を連結したハイブリッド分子群の創製する。天然型骨格の三方位に配置した置換基R1-R3に様々な機能性ユニットを連結した各種分子プローブを設計･合成し、アルテミシニン類の作用機構や細胞内局在について新知見を得る。
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Research Products
(3 results)
