2015 Fiscal Year Annual Research Report
元素置換戦略による多環性天然物の迅速合成と機能性プローブ創製
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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26102702
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
大栗 博毅 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 骨格多様化合成 / 元素置換 / アルテミシニン / マラリア / 触媒的不斉合成 / 低原子価チタン / トリオキサン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗マラリア剤アルテミシニンの構成要素を簡略化せずに，窒素官能基や非天然型置換基を導入した6-アザ-アルテミシニン群を設計した。縮環骨格６位の不斉炭素を窒素へ置換する“元素置換戦略”により，（I）柔軟な構造多様化が可能な迅速合成（3－5工程）プロセス，（II）水溶性・薬物動態の改善，（III）ハイブリッド分子群の創製，の実現を目論んだ。
窒素の反応性を活用したアプローチで，3つのセグメントから僅か3ポットの変換でアザ－アルテミシニン骨格を不斉合成した。銅触媒による触媒的不斉三成分連結反応でエンイン環化前駆体(>95%ee)を一挙に合成した[ポット①]。次に，低原子価チタンで環化させ、Ｚ配置のビニルシランを導入したピペリジン環を高ジアステレオ選択的に構築した[ポット②]。活性発現に重要なトリオキサン部位の構築については，i) カルボニル保護基の除去，ii) アミノ基の保護，iii) ビニルシランとオゾンとの1,3-双極子付加，iv) シリル基転位を伴う環開裂によるシリルペルオキシドとアルデヒドの導入，v) 連続的なアセタール形成をワンポットで進行させる手法を確立した[ポット③]。6-アザ-アルテミシニン骨格を三成分連結反応から3ポットで不斉合成するモジュラー式迅速合成プロセスを開発することができた。
国内共同研究で抗マラリア活性を評価した。In Vitro活性評価試験で、窒素上の置換基が活性に大きな影響を及ぼすことを明らかにした。また，C9 位にメチル基を導入すると一般に活性が向上する傾向を見出した。更に、窒素上にベンジル基，C9位にメチル基を導入したアザ－アルテミシニンがアルテミシニンよりも優れたIn Vivo活性を示し，抗マラリア薬アルテスネートに比肩する治療効果を示した。N6，C9位の置換基が相乗的に活性向上に寄与する結果と考えられる。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)
