2015 Fiscal Year Annual Research Report
獲得免疫を制御する鍵化合物としての脂質抗原受容体リガンドの合成と機能解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
26102732
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
藤本 ゆかり 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (00362616)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 複合脂質 / 複合糖質 / イノシトールリン脂質 / 有機合成 / NKT細胞 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、種々の脂質抗原受容体リガンドである脂質複合体が自然免疫-獲得免疫機構の活性化と免疫機構のバランス制御に重要な役割を果たしていることが明らかになりつつあるが、その詳細と制御については不明な点が多い。本研究では、主に脂質抗原受容体CD1dを介したNKT細胞活性化と免疫機構調節に焦点をあて、新規リガンドの合成と合成化合物を用いた機能解析を行うとともに、機能制御を目指したアゴニスト創製を目指した。自然界に存在するCD1d天然リガンド候補として、微生物由来、特に線虫型あるいは原虫型の特異な脂質構造を持つ構造（赤痢アメーバEntamoeba histolytica）由来のイノシトールリン脂質（EhPIa, EhPIb）および糖鎖含有構造の全合成を行うとともに、ヒト型イノシトールリン脂質の全合成を行った。また、全合成を達成するために種々の合成手法の開発を行い、イノシトールの選択的リン酸化等の反応開発を行った。また一方、受容体の結合部位の詳細な解析をもとにしたリガンド構造デザインを行い、従来知られているリガンドに比べ格段に強い活性を持つリガンド創製を行った。天然型およびデザイン型のリガンド分子群の合成に成功するとともに、合成化合物を用いたサイトカイン誘導活性とNKT細胞活性化能の測定を行い、全ての合成構造について明確な免疫調節活性を見出し興味深い構造活性相関に関わる知見を得ることに成功した。認識タンパク質-リガンドの効率的な解析のための炭素基板を用いたアレイ化手法の開発にも成功した。強いNKT細胞活性化能を示した化合物については分子動力学法による解析も行い、これまで知られていなかった受容体-リガンドの相互作用を見出し、多くの類縁化合物の活性制御に展開可能な構造的知見を得た。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Efficient synthesis of (-)-hanishin, (-)-longamide B, and (-)-longamide B Methyl Ester via piperazinone formation with 1,2-cyclic sulfamidates2016
Author(s)
Shiokawa, Z., Inuki, S., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
Synlett
Volume: 27
Pages: 616-620.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Synthesis and Biological Activity of Inositol Phospholipid as NKT Cell Modulator2015
Author(s)
Aiba, T., Suehara, S., Bernin, H., Lotter, H., Inuki, S., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
Glycoconjugate J.
Volume: 32
Pages: 301
DOI
Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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