2015 Fiscal Year Annual Research Report
リガンド依存性E3リガーゼ活性を指標とした新規核内受容体リガンド評価系の構築
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
26102741
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
岡田 麻衣子 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00572330)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ユビキチン / ホルモン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、リガンド依存的なユビキチン制御システムの新たなモデル基質の候補として、プロテアソーム構成因子に焦点を当てて解析を行った。ER陽性乳癌細胞株MCF7において、プロテアソーム阻害剤下においてUBE3Cがプロテアソーム構成因子をユビキチン化することが確認された。しかし、そのユビキチン化の程度は微弱である一方で、女性ホルモンによりERを活性化することで、プロテアソーム構成因子のユビキチン化が顕著に亢進することが示された。UBE3Cによるプロテアソーム構成因子のユビキチン化修飾はプロテアソームの機能に抑制的に働くことを踏まえると、女性ホルモンがER/UBE3Cを介してプロテアソーム阻害剤効果を増強させることが示唆された。そこで、各種乳癌細胞株において女性ホルモンの有無に応じた乳癌細胞株のプロテアソーム阻害剤の感受性を検討した。その結果、ER陽性乳癌細胞株の阻害剤の感受性は、ER陰性乳癌細胞と比較して低い傾向にあったものの、女性ホルモンの添加により顕著に亢進することが示された。
上記の系において既存の多様なER合成リガンドの評価を行った。SERMをはじめとする既存のリガンドはERの転写機能に部分的に作用することが知られているが、UBE3Cを介したERのユビキチン制御能に対する作用は未知である。その結果、ER陽性乳癌細胞株において、ERの転写機能に対するアンタゴニストとであるタモキシフェンとラロキシフェンは、プロテアソームに対するER/UBE3Cの機能に対してはアゴニストとして作用する可能性が示唆された。このことから、本モデル系はERの"機能”に選択的なリガンドの特定に有用であると考えられる。さらに、このような機能選択的なリガンドの評価を個体で確認することを想定し、UBE3Cノックアウトマウス及びノックインマウスを作出した。
また、新たにこれらの生体内での意義として、DNA損傷応答に寄与する可能性を見出した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dysregulation of retinoic acid receptor diminishes hepatocyte permissiveness to hepatitis B virus infection through modulation of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) expression.2015
Author(s)
Tsukuda S., Watashi K., Iwamoto M., Suzuki R., Aizaki H., Okada M., Sugiyama M., Kojima S., Tanaka Y., Mizokami M., Li J., Tong S., Wakita T.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 290
Pages: 5673-5684
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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