2014 Fiscal Year Annual Research Report
キラルアミン触媒を用いる不斉アジリジン化を基盤とした生物活性化合物合成
Publicly Offered Research
| Project Area | Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts |
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| Project/Area Number |
26105707
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
根本 哲宏 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80361450)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 有機分子触媒 / アジリジン / 全合成 / カスケード反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度目の研究概要は以下の通りまとめることができる。（１）スマニロールの触媒的不斉合成：キラルプロリノール誘導体を利用したアルファーベータ不飽和アルデヒドへの触媒的不斉アジリジン化反応を用いることにより、キラルテトラヒドロキノリン誘導体を高い光学純度にて合成したのち、数工程の変換を経ることでスマニロールの触媒的不斉合成に成功した。（２）アロサミゾリンの合成に関しては、キラルジアミン触媒を用いる２－シクロペンテノンの不斉アジリジン化反応によりキラルアジリジン体を合成したのち、アセテートアニオンによるアジリジンの開環、[2,3]-Wittig転位により不斉を転写した。続く数工程の変換によりアロサミゾリンの合成に成功した。（３）パクタマイシンの合成に関しては、アロサミゾリンの合成中間体をアジド求核剤で開環することでキラルジアミンユニットを構築したのち、エノンアルファ位へのヨウ素化に続くStilleカップリング、ニトリルオキシドを用いる1,3-双極子付加により３級アルコールを立体選択的に構築した。N-O結合の開裂により得られたメチルケトンを立体選択的に還元したのち、Rh触媒を用いるC-Hアミノ化反応を行うことで３級アミン部位を構築した。これにより、パクタマイシンの６つの不斉点のうち５点の不斉中心の構築に成功した。（４）有機酸を用いるフェノールのipso-Friedel-Crafts型付加を利用したカスケード反応の開発を行い、数種の複雑縮環状ヘテロ環状分子の合成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに触媒的不斉アジリジン化反応を用いることで、医薬品（スマニロール）、天然物（アロサミゾリン）の全合成に成功している。また、パクタマイシンの合成に関しては、５つ目までの不斉中心の構築を完了しており、合成の後半戦に突入している。研究計画の段階で、スマニロール、パクタマイシン、トレハゾリンの合成を計画し、結果としてトレハゾリンの構造類似体となるアロサミゾリンの合成にシフトした。１年間での全合成研究の成果として２つの化合物の全合成に成功していることを考慮すれば、概ね順調に進んでいると言ってよいと思われる。また、有機分子により促進される反応として、複雑な縮環状分子の合成法開発にも同時に取り組んでおり、３種のカスケード反応の開発に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
アロサミゾリンの合成に関しては、各工程の収率の改善、合成工程の最適化を行い、できる限り短工程で合成するための方法を確立する。パクタマイシンの合成に関してはまず、これまでに構築した合成ルートの問題点（1,3-双極子付加の収率、不斉中心のX線結晶構造解析による確認、保護、脱保護工程の削減）の解決を目指す。これらのポイントの解決後、残る最後の不斉中心の構築、並びに窒素上へのアリール基の導入を検討し、全合成を達成する。特に、終盤の工程は多くの官能基が密集する中での官能基変換や立体選択的反応が必要となるため詳細な検討を行う。有機酸により促進される反応系に関してはこれまでのラセミ体合成から光学活性体への合成への拡張を目指す。ターゲットとしては抗腫瘍活性の見られた縮環状分子の不斉合成法を開発し、医薬化学研究にも展開する予定でいる。
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| Remarks |
謝辞の掲載はしたものの、課題番号を付記していないため有にチェックせず。２７年度からは付記致します。
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