2014 Fiscal Year Annual Research Report
不斉ハロ環化反応による高機能性キラル合成素子の開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts |
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| Project/Area Number |
26105751
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ブロモ化 / 不斉合成 / 有機分子触媒 / オキサゾリン / リン / リンオキシド / ルイス塩基触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
光学的に純粋なハロゲン化アルキルは、合成化学的に有用である。しかしながら、光学活性なハロゲン化アルキルを合成する方法は未だに限定されている。本研究では、有機分子触媒の電子的・立体化学的な構造改変を検討し、新規触媒の開発を狙う。また、既存の触媒では達成できていない新規反応を開発し、複雑な生物活性化合物の合成に有用な高機能性キラル合成素子の合成法を確立することを目指している。
平成26年度は、触媒の設計コンセプトに基づきルイス塩基―ブレンステッド塩基複合二元触媒の合成を実施した。シンコナアルカロイドを母核として、9位に様々な窒素系塩基部位を導入した。目的とするハロラクトン化やハロアミド環化では、中程度の立体選択性に留まった。これは、ふたつの塩基の機能の差が小さく、基質酸性部位の捕捉とハロゲン化剤の活性化の役割分担が困難であったためと考えた。
そこで、ソフト性がより高いリンを共役させたところ、アミド基質のブロモ環化において不斉誘起が観察された。ルイス塩基触媒としてリン化合物を用いる研究は少なく、新機能の開発が期待される。種々のキラルリン化合物を検討したところ、空間的に近接した位置にふたつのリン原子をもつBINAP類が高い活性と立体選択性を示すことが分かった。ブロモアミド環化反応は低温でも自発的に進行するため、リン触媒による加速効果が大きいことが予想される。また、ふたつのリン原子が必須なことからハロゲン化剤の活性化法が興味深く、特異な触媒活性種の存在が考えられる。
BINAP類を用いたアリルアミドのブロモ環化は、1,1-二置換または1,1,2-三置換アリルアミドに適用でき、特に1,1-二置換の基質の場合、ほぼ完璧な不斉選択性にて所望するオキサゾリンが得られる。生成物は加水分解を行うことで、機能性キラル合成素子である1,2-アミノアルコールへと容易に変換できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画した二元触媒を実施計画に従って合成し、提案した様々なハロ環化反応において機能評価を行った。設計した触媒は目的とする反応の促進によい効果を示さなかったが、触媒デザインを見直す過程でリン原子がルイス塩基触媒としてオレフィンのブロモ化に有効であることを見出した。これにより、これまで報告例のない不斉ブロモ環化反応を開発できた。この反応は、オキサゾリン合成法としてだけでなく、加水分解により1,2-アミノアルコールの合成法としても有用である。アミノアルコールの不斉合成への応用は目標のひとつである。平成26年度は、新規リン触媒の発見、新規反応の開発、有用物質合成法としての応用を達成できたため、達成度は十分高いと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に、キラルリン化合物がアリルアミドのブロモ環化に有効であることを見出した。リン化合物は求電子的なブロモ化剤と反応してブロモホスホニウム塩を形成するが、これのオレフィンに対する反応性は高くないと一般的に考えられている。本年度はこの矛盾を解き明かすために、リン化合物によるハロゲン化の反応機構の解明を行う。
また、明らかになった活性種の構造をもとに機能拡張を期待できる新規触媒を設計・合成する。これらを、昨年度開発したブロモアミド環化では適用できなかった基質荷も適用し、基質一般性の拡大を図る。
更に、申請時に計画した未達成有用反応（1,3-アミノアルコールへと変換可能なハロアミド環化反応、共役ジエンカルボン酸の1,4-二官能基化、ポリエンハロ環化反応など）の開発において検討する。なお、必要に応じてキラルリン化合物だけでなく、キラルアミンの誘導体をルイス塩基性二元触媒として用いることも計画している。
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