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2014 Fiscal Year Annual Research Report

有機分子触媒を用いた創薬への合成的アプローチ

Publicly Offered Research

Project AreaAdvanced Molecular Transformations by Organocatalysts
Project/Area Number 26105754
Research InstitutionSophia University

Principal Investigator

鈴木 由美子  上智大学, 理工学部, 准教授 (20295546)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords有機化学 / 合成化学 / 有機分子触媒 / 天然物合成 / ヘテロ環化学 / 創薬科学
Outline of Annual Research Achievements

含窒素複素環式カルベン (N-heterocyclic carbene, NHC) は求核性を持ち、アルデヒドのカルボニル炭素に付加して、エナミン構造を持つBreslow中間体を生成する。Breslow中間体はNHCを触媒とするベンゾイン縮合やStetter反応の反応過程で生成し、アシルアニオン等価体として振舞う。求核的アロイル(アシル)化反応もまた、NHCを触媒としBreslow中間体を経て進行する反応であり、脱離基をもつ芳香環などに、求核的に一段階で芳香族アルデヒド由来のアロイル基を導入する。この反応の基質拡大を目指した反応解析および合成への利用を検討した。
ヒト卵巣癌細胞A2780に対して増殖阻害活性を持つ天然物TermicalcicolanoneAおよび B の全合成研究を行った。4環系骨格を持つ中間体の合成に成功した。
含窒素ヘテロ環化合物の合成法開発の一環として位置選択的なキノキサリン合成を行った。
NHC触媒反応の基質範囲拡大および創薬ライブラリーへの新規誘導体の供給を目的とし、ハロゲンを脱離基としたキナゾリン環5~8位への求核的アロイル化反応を検討した。NHC 触媒反応により、5~8位にアロイル基が導入された新規化合物が得られた。
Breslow中間体の反応性について、密度汎関数理論を用いて理論的反応解析を実行した。すべての計算はB3LYP/6-31G*レベルで行い、プログラムはGaussian09を用いた。また、同レベルで構造最適化を行い、Natural Bond Orbital解析を実行した。酸素原子の孤立電子対軌道の軌道占有数(Occupancy)とは相関がないものの、C-C結合のOccupancyはBreslow中間体の反応性とよく相関した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

目的の天然物Termicalcicolanone A および B の基本骨格であるピラノキサントンの構築まで達成できた。Termicalcicolanone B の合成は残り2段階の反応で達成できると考えられる。
NHC触媒反応によりイミドイルクロリドとアルデヒドとから生成するイミノケトンを中間体として用い、4-置換オルトフェニレンジアミンとの縮合反応を行うと、位置選択的に6位あるいは7位に置換が導入されたキノキサリンが合成できることが分かった。
ハロゲンを脱離基としたキナゾリン環5~8位への求核的アロイル化反応では、5~8位にアロイル基が導入された新規化合物を合成できた。特に、7位フルオロ基の置換反応は良好に進行した。
Breslow中間体の反応性について、密度汎関数理論を用いて理論的反応解析を実行し、触媒サイクルにおける律速段階がBreslow中間体と基質との反応であることを確認することができた。Natural Bond Orbital解析を実行し、C-C結合のOccupancyはBreslow中間体の反応性とよく相関することを見出した。しかし、反応種のみに対するNBO解析だけでは、それらの反応性の違いをうまく説明することはできない場合もあったため、「律速」となる反応の繊維状態について詳細に解析した。活性化ギブス自由エネルギーの大小と反応進行の有無が相関することが分かった。以上のように、有機分子触媒開発のための理論計算は順調に進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

1)抗がん活性物質termicalcicolanone AおよびBの合成研究:termicalcicolanoe Aに関しては、より合成の効率を上げるため、用いる保護基の検討を行う。termicalcicolanoe Bに関しては、Claisen転位反応、脱ベンジル化により全合成が達成できる。各合成ステップの条件等見直しし、総収率の向上を目指す。
2)抗MDRSA活性物質citreamicin δの合成研究:HNC触媒反応にて合成したベンゾフェノン中間体からのキサントン骨格(EFG環)を構築する。ABC環に対応する中間体の合成として、有機分子触媒を用いた立体選択的アキサゾリジノン環形成反応を検討する。
3)イミダゾール、インドールの合成研究:NHC触媒反応で得られるイミノケトンのイミン部のみを還元してアミンとし、イミダゾール、インドールへの環化反応を試みる。
4)前年の理論解析で得られた知見をもとに、触媒分子を設計する。設計した分子について理論解析を行い、反応の進行に有利な値を与えたものを合成し、触媒能を検討する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (20 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Synthesis and Structure-;Activity Relationship Study of -Phenyl-1-(quinazolin-4-yl)ethanols as Anticancer Agents2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Journal Title

      ACS Med. Chem. Lett.

      Volume: 6 Pages: 287-291

    • DOI

      10.1021/ml5004684

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] N-Heterocyclic carbenes as Organocatalysts for the Syntheses of Bioactive Compounds2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      30th Philippine Chemistry Congress
    • Place of Presentation
      アテネオデダバオ大学(フィリピン)
    • Year and Date
      2015-04-15
    • Invited
  • [Presentation] Organocatalysis in Synthesis of Bioactive Compounds2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      Science Week 2015 Science Symposium, University of the Philippines Manila
    • Place of Presentation
      フィリピン大学マニラ校(フィリピン)
    • Year and Date
      2015-04-14
    • Invited
  • [Presentation] NHC触媒反応を用いたtermicalcicolanone Aの合成研究2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] NHC触媒反応を用いたcitreamicin δ,ε の合成研究2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] キナゾリン骨格を基盤とする新規蛍光団の開発II2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] キナゾリン骨格を基盤とする新規蛍光団の開発I2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] NHC触媒反応・求核的アシル化におけるBreslow中間体の反応性2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-27
  • [Presentation] 抗菌活性天然物 Citreamicin δ, ε の合成研究2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] NHC触媒を用いたキナゾリン環5-8位への求核的アロイル化反応2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学(千葉県・船橋市)
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] Termicalcicolanone B の合成研究2015

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] Experimental and Theoretical Analysis of NHC-Catalyzed Nucleophilic Aroylation2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      第2回 国際会議 (兼) 第7回 有機触媒シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都・文京区)
    • Year and Date
      2014-11-21
  • [Presentation] Organic Snthesis Using Nucleophilic Singlet Carbenes as Catalysts2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      SOFEX2014
    • Place of Presentation
      西江大学(韓国)
    • Year and Date
      2014-11-07
  • [Presentation] がん細胞増殖粗大活性を有するキナゾリン誘導体の構造活性相関研究2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-17
  • [Presentation] キナゾリン環5-8位への求核的アロイル化2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-17
  • [Presentation] 蛍光性キナゾリン誘導体の合成とその蛍光特性2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-16
  • [Presentation] 求核的アシル化反応の開発研究2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-16
  • [Presentation] Citreamicinδ, εの合成研究2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-15
  • [Presentation] NHC触媒を用いたTermicalcicolanoneBの合成研究2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      CSJ化学フェスタ
    • Place of Presentation
      タワーホール船橋(東京都・江戸川区)
    • Year and Date
      2014-10-15
  • [Presentation] 求核的アシル化反応の開発および反応解析研究2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      第44回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      札幌市民ホール(北海道・札幌市)
    • Year and Date
      2014-09-11
  • [Presentation] 蛍光性キナゾリン誘導体の合成2014

    • Author(s)
      鈴木由美子
    • Organizer
      第44回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      札幌市民ホール(北海道・札幌市)
    • Year and Date
      2014-09-10
  • [Remarks] 上智大学理工学部物質生命理工学科鈴木由美子研究室

    • URL

      http://www.mls.sophia.ac.jp/~yumiko_suzuki/

  • [Remarks] 上智大学教育研究情報データベース

    • URL

      http://rscdb.cc.sophia.ac.jp/Profiles/73/0007241/profile.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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