2014 Fiscal Year Annual Research Report
膜輸送を介したオートファジー誘導のシグナル制御機構の統合的解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
26111501
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福田 光則 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (50311361)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 低分子量G蛋白質Rab / アミノ酸トランスポーター / 膜輸送 / mTORC1 / オートファジー / Rab活性化因子 / Rabエフェクター / 蛋白質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子量G蛋白質Rabは真核生物に普遍的に保存された膜輸送の制御因子で、高等哺乳動物では60種類以上の異なるRab分子が存在し、様々なタイプの膜輸送を制御している。ダイナミックな膜動態を伴うオートファジー（自食と呼ばれる細胞内蛋白質分解機構）も例外ではなく、近年複数のRab分子のオートファジーへの関与が報告されている。しかしながら、Rabの種類数が非常に多いこともあり、Rabによるオートファジー制御の仕組みは不明な点が多い。当研究室ではこれまで、独自に開発したRabの網羅的解析ツール『Rab panel』を駆使して、オートファジーのダイナミックな膜動態の制御機構の解明に取り組んで来た。その過程で、Rab12によるアミノ酸トランスポーターPAT4の分解制御を介した全く新しいタイプのオートファジーの制御機構の存在を明らかにしている。しかし、Rab12の制御に関わる上流の活性化因子やエフェクター分子が未同定であったため、Rab12の時空間的な制御基盤の詳細はこれまで明らかではなかった。そこで本年度は、Rab12の上流活性化因子（GEF）の探索を行い、Dennd3という分子がRab12の活性化因子として作用することを突き止めた。すなわち、Dennd3を過剰発現する細胞ではRab12の活性化によるPAT4の分解が亢進するため、細胞内アミノ酸量が減少し、結果的にオートファジーが亢進することが明らかになった（J. Biol. Chem., 2014）。一方、Dennd3をノックダウンした細胞では、Rab12の不活性化によりPAT4の分解が抑制されるため、細胞内アミノ酸量が増加した。しかし、Dennd3のノックダウンはAktシグナルの低下も引き起こすため、mTORC1の活性低下を招き（アミノ酸量増大によるmTORC1活性化を相殺）、オートファジーには影響が認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の目的であるRab12の活性化因子としてDennd3を同定することに成功すると共に、これまで謎に包まれていたRab12の活性化機構の一端を解明することに初めて成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定通り研究計画を推進する。
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Research Products
(7 results)
