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2015 Fiscal Year Annual Research Report

炎症反応に呼応する神経外環境因子によるアミロイドβタンパク代謝制御機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaBrain Environment
Project/Area Number 26111705
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

富田 泰輔  東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30292957)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / プロテアーゼ
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)は、進行性の認知機能障害を呈する神経変性疾患であり、高齢化社会が進んでいる現在、その根本的な治療法・予防法の確立が急務となっている。遺伝学、臨床病理学などの解析結果から、AD患者脳の病理学的特徴である老人斑の主要構成成分であるアミロイドβタンパク(Aβ)の産生および蓄積が、ADの発症に深く関係しているという、「アミロイド仮説」が強く支持されている。近年、急速に進んだゲノムワイド関連解析から、脂質代謝経路や神経炎症反応経路がAD発症に大きく寄与していることが明らかとなってきた。本研究においては、アストロサイトが関係する脳内炎症反応と脳内アミロイド代謝システム、という観点で研究を遂行し、これまでにアストロサイトが分泌する新規Aβ分解酵素KLK7を同定し、その解析を進めてきた。KLK7は組織カリクレインファミリーに属する、キモトリプシン型セリンプロテアーゼであり、末梢では皮膚などの炎症反応に関与することが知られているが、中枢神経系での生理的・病的機能は不明であった。そこでKLK7ノックアウトマウスを作出し、脳内Aβ濃度を測定したところ、ノックアウトマウスでは1.4-1.8倍の上昇が認められた。またKLK7ノックアウトマウス由来の初代培養細胞を用いた解析から、KLK7陽性の顆粒様構造はアストロサイトにおいてのみ観察されることが確認された。次に本マウスとADモデルマウスと交配させ検討したところ、ヒトAβ量が1.6-2倍上昇し、GFAP陽性の活性化アストロサイトが集積したチオフラビンS陽性アミロイド斑の沈着が三ヶ月齢で認められた。これらの結果から、KLK7はアミロイド蓄積病態に影響しうる新規Aβ分解酵素であることが確認された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Partial loss of CALM function reduces Aβ42 production and amyloid deposition in vivo2016

    • Author(s)
      Kanatsu K, Hori Y, Takatori S, Watanabe T, Iwatsubo T, Tomita T
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 1 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Molecular mechanisms of the genetic risk factors in pathogenesis of Alzheimer disease2016

    • Author(s)
      Kanatsu K and Tomita T
    • Journal Title

      Front Biosci (Landmark Ed)

      Volume: 1 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Conformational changes in transmembrane domain 4 of presenilin 1 are associated with altered Aβ42 production2016

    • Author(s)
      Tominaga A, Cai T, Takagi-Niidome S, Iwatsubo T, Tomita T
    • Journal Title

      J Neurosci

      Volume: 36 Pages: 1362-1372

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.5090-14.2016.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Suppressor mutations for presenilin 1 familial Alzheimer disease mutants modulate γ-secretase activities2016

    • Author(s)
      Futai E, Osawa S, Cai T, Fujisawa T, Ishiura S, Tomita T
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 291 Pages: 435-446

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.629287.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] アストロサイト由来新規アミロイドβタンパク質分解酵素KLK7の病的機能解明2016

    • Author(s)
      建部卓也、木棚究、菊池一徳、堀由起子、秋下雅弘、大内尉義、岩坪威、西道隆臣、富田泰輔
    • Organizer
      薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-29 – 2016-03-29
  • [Presentation] 遺伝学的アルツハイマー病リスク因子の分子病態解明2015

    • Author(s)
      富田泰輔
    • Organizer
      BMB2015
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-01
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] アルツハイマー病予防・治療法におけるγセクレターゼ活性制御2015

    • Author(s)
      富田泰輔
    • Organizer
      第33回神経治療学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-11-29 – 2015-11-29
    • Invited
  • [Presentation] Astrocyte-mediated proteolytic mechanism regulates amyloid-β metabolism in brain.2015

    • Author(s)
      Taisuke Tomita
    • Organizer
      Cambridge - U Tokyo workshop
    • Place of Presentation
      Cambridge(UK)
    • Year and Date
      2015-11-23 – 2015-11-23
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease.2015

    • Author(s)
      Taisuke Tomita
    • Organizer
      9th General Meeting of the International Proteolysis Society
    • Place of Presentation
      Penang(Malaysia)
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-08
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] アストロサイト由来新規Aβ分解酵素KLK7の同定と解析2015

    • Author(s)
      木棚究、建部卓也、富田泰輔
    • Organizer
      第34回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      リンクステーション青森(青森県青森市)
    • Year and Date
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [Presentation] アストロサイト由来新規アミロイドβタンパク質分解酵素KLK7の病的機能解明2015

    • Author(s)
      建部卓也、木棚究、菊池一徳、堀由起子、秋下雅弘、大内尉義、岩坪威、西道隆臣、富田泰輔
    • Organizer
      第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
    • Place of Presentation
      千葉大学亥鼻キャンパス(千葉県千葉市)
    • Year and Date
      2015-09-15 – 2015-09-15
  • [Presentation] Identification of kallikrein-related peptidase 7 as a novel amyloid-β peptide-degrading protease secreted from astrocytes2015

    • Author(s)
      Takuya Tatebe, Kiwami Kidana, Yukiko Hori, Yasuyoshi Ouchi, Masahiro Akishita, Takeshi Iwatsubo, Taisuke Tomita
    • Organizer
      第15回東京大学生命科学シンポジウムBIO UT
    • Place of Presentation
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-06-27 – 2015-06-27
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室ホームページ

    • URL

      www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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