内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSによる多発性硬化症治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111718
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 竹居 光太郎 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40202163)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経科学 / 脳神経 / 再生医療 / 脳神経疾患 / 生体分子

Outline of Annual Research Achievements

マウス胎生期脳の嗅索形成を担う新規分子LOTUSは、Nogo 受容体（Nogo receptor-1: NgR1）と相互作用し、Nogoなどの5種の神経再生阻害因子をリガンド分子とするNgR1の拮抗物質として機能する。近年、多発性硬化症（MS）では、自己免疫性脱随による神経変性の進行にNogoとNgR1の相互作用が深く関わることが多々報告され、NgR1の機能制御は重要な研究課題になる。そこで本研究では、内在性NgR1アンタゴニストLOTUSとMS病態との関係を解析してMSの新しい病態機序を解明することを目的とし、MSの病態モデル動物（実験的自己免疫性脳脊髄炎：EAEマウス）においてLOTUSの発現変動との関連性を調べたり、LOTUSのリンパ球における反応性を検討したりする。最初に、EAEマウスから得たリンパ球とLOTUSとの相互作用はIL-17産生を惹起して免疫応答を増強させることが判明した。また、LOTUS遺伝子欠損（LOTIS-KO）マウスとLOTUS過剰発現（LOTUS-TG）マウスにおいてEAEを誘導したところ、予想に反して、LOTUS-KOマウスでは野生型マウスに比してEAE発症が遅れ、LOTUS-TGマウスでは逆にEAE発症が増強された。これらのことは、LOTUSが過剰に存在するとMS様病態が悪化し、LOTUSが減少することで病態改善が見られることを示し、MS発症初期においてはLOTUSが治療ターゲットとなることを示唆する。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 多発性硬化症の新規病勢診断マーカー (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • Journal Title: 臨床神経科学（Clinical Neuroscience） Volume: 34 Pages: 484-485
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 軸索再生関連分子の多発性硬化症診断マーカーへの応用 (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • Journal Title: Brain and Nerve Volume: 68 Pages: 82-89
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of cerebrospinal fluid levels of lateral olfactory usher substance protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Kurihara, Y., Suzuki, Y., Goshima, Y., Tanaka, F., and Takei, K.
  • Journal Title: JAMA Neurology Volume: 72 Pages: 176-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of multiple sclerosis with lateral olfactory tract usher substance (LOTUS), a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration. (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Takei, K., and Tanaka, F.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 6 Pages: 64-69
  • Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] LOTUS, a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Tanaka, F., and Takei, K.
  • Journal Title: Neural Degenerative Disease Management Volume: 5 Pages: 469-472
  • DOI: 10.2217/nmt.15.47
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSは実験的自己免疫性脳炎の発症に関与する (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 田中章景, 竹居光太郎
  • Organizer: 第39回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] MSおよび炎症を伴う中枢神経疾患と神経回路形成因子LOTUSとの関連 (2015)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 鈴木ゆめ, 五嶋良郎, 竹居光太郎, 田中章景
  • Organizer: 第27回日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-16
• [Presentation] Association of LOTUS, a functional molecule for axonal growth, with disease activity in Multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Takei, K., Tanaka, F.
  • Organizer: 第２回MS Summer College
  • Place of Presentation: ルネッサンスサッポロホテル（北海道札幌）
  • Year and Date: 2015-08-01 – 2015-08-02
• [Presentation] Association of CSF levels of LOTUS protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Suzuki, Y., Takei, K., Tanaka, F.
  • Organizer: 第56回日本神経学会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23