2015 Fiscal Year Annual Research Report
遅発性小脳失調モデル動物を用いた軸索変性機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
26111723
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
岡野 ジェイムス洋尚 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 小脳失調 / 神経変性疾患 / RNA結合タンパク質 / 軸索輸送 / 細胞質・軸索間拡散障壁 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経特異的RNA結合タンパク質HuCのノックアウト（KO）マウスは正常に発育するが生後７ヶ月になると歩行障害などの運動失調症状を呈する。このマウスの小脳では神経回路が正常に形成されたのちに遅発性にシナプス脱落を伴ったプルキンエ細胞の軸索変性が起こるが、プルキンエ細胞は細胞死に至らない。HuC KOマウス小脳における詳細な電子顕微鏡解析を行った結果、プルキンエ細胞の軸索膨大部に様々な細胞内小器官が蓄積し、細胞質の構成成分が軸索へと流出している所見が観察された。このことから、HuC KOマウスのプルキンエ細胞では軸索輸送の障害に加え、細胞体から軸索に細胞内小器官等の異常流出が生じている可能性が考えられた。通常、ニューロンでは細胞体と軸索の間に拡散障壁（AIS）が形成されており、軸索へ移行できる細胞内小器官やタンパク質は制限されている。HuC KOマウス小脳では、AISの最も重要な構成因子の1つであるAnkyrin-Gの発現量および選択的スプライシングのパターンが有意に変化していた。野生型に比べHuC KO小脳ではexon 34を有する Ankyrin-Gのバリアントが増加しおり、ZU5ドメイン中にexon 34が挿入されることによりSpectrinとの結合親和性に変化が起こっていることが示された。同バリアントは胎生期に多く発現するものの成体脳では極めて少ないため、HuC KO小脳では異時性に”胎仔型Ankyrin-G”が出現していると言える。我々はこれまでにHITS-CLIP法を用いた標的探索によりAnkyrin-GがHuによる選択的スプライシング制御を受けることを明らかにしており（Ince-Dunn G, Okano HJ et al. Neuron 2012）、Huタンパク質の欠失によりAIS機能の低下が起こっている可能性が強く示唆される。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] 90.Hasegawa M, Hara-Miyauchi C, Ohta H, Sakimura K, Okano H, Okano HJ. (2016) Analysis of RNA metabolism in peripheral WBCs of TDP-43 KI mice identifies novel biomarkers of ALS.2016
Author(s)
Hasegawa M, Hara-Miyauchi C, Ohta H, Sakimura K, Okano H, Okano HJ.
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Journal Title
Neurosci Res.
Volume: 106
Pages: 12-22
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Frontotemporal Dementia-associated N279K Tau Mutant Disrupts Subcellular Vesicle Trafficking and Induces Cellular Stress in iPSC-derived Neural Stem Cells.2015
Author(s)
Wren MC, Zhao J, Liu C-C, Murray ME, Atagi Y, Davis MD, Fu Y, Okano HJ, Ogaki K, Strongosky AJ, Tacik P, Rademakers R, Ross OA, Dickson DW, Wszolek ZK, Kanekiyo T, Bu G.

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Journal Title
Mol Neurodegener.
Volume: 10
Pages: 46
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] ALS/ FTLD model of mutant TDP-43 knock-in mice2015
Author(s)
Hirotaka James Okano, Chikako Hara-Miyauchi, Junko Fujigasaki, Shigemi Itohara, Hideyuki Okano
Organizer
10th Brain Research Conference “RNA Metabolism in Neurological Disease”.
Place of Presentation
The Westin Chicago River North, Chicago, USA
Year and Date
2015-10-15 – 2015-10-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analysis of axonal degeneration in HuC KO mice2015
Author(s)
Yuki Ogawa, Robert Darnell, Hideyuki Okano, Hirotaka James Okano
Organizer
10th Brain Research Conference “RNA Metabolism in Neurological Disease”.
Place of Presentation
The Westin Chicago River North, Chicago, USA
Year and Date
2015-10-15 – 2015-10-16
Int'l Joint Research
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