2014 Fiscal Year Annual Research Report
PINK1の作動機構解明からミトコンドリアホメオスタシスと神経変性の核心に迫る
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
26111729
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | PINK1 / Parkin / ユビキチン / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は既に2013年に、ParkinのSer65がPINK1依存的にリン酸化されることや、このSer65リン酸化がParkinの機能に重要であることを報告している(Iguchi, JBC, 2013)。にもかかわらず、PINK1の機能がParkinのリン酸化だけで説明できるかというと、決してそうではない。というのも、ParkinのSer65リン酸化模倣変異体(S65D, S65E)が細胞内でPINK1機能をバイパスして活性型ユビキチン連結酵素(E3)に変換されることはないし、変異Parkinはミトコンドリアにも移行しないからである。これらの結果は、Parkin以外にも重要な未同定のPINK1基質が存在することを強く示唆している。
そこで申請者らは新しいPINK1基質の同定を目指したスクリーニングを行い、昨年度にユビキチンこそが未同定であったPINK1の鍵基質であることを見出した。具体的な実験の成果として、1) PINK1免沈産物をsourceとして用いて試験管内でユビキチンのリン酸化を再構成できること、2) MS解析や変異導入法からユビキチンのリン酸化部位がSer65であること、3) ユビキチンのリン酸化模倣変異体(S65D)をin cellで共発現した時にParkinがミトコンドリア状態非依存的に活性化されること、4) 上記の現象はcell free系で試験管内再構成可能であること、などを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞内のミトコンドリアの品質管理がどのように行なわれており、それがどのようにパーキンソン病の発症を予防しているのかについて、PINK1/Parkin/ubiquitin の３者が協調して機能するプロセスの全体像を明らかにしつつあり、研究はおおむね順調に推移している。
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| Strategy for Future Research Activity |
パーキンソン病の発症を予防している細胞内のミトコンドリアの品質管理について、PINK1 によってリン酸化されたユビキチンが Parkin に対して果たす役割を中心に、今後も引き続き未解明点の解明を進める。
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[Journal Article] Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate Parkin.2014
Author(s)
Koyano, F., Okatsu, K., Kosako, H., Tamura, Y., Go, E., Kimura, M., Kimura, Y., Tsuchiya, H., Yoshihara, H., Hirokawa, T., Endo, T., Fon, E-A., Trempe, J-F., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
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Journal Title
Nature
Volume: 510
Pages: 162 - 166
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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