妊娠における子宮内膜上皮形成の分子機構とその破綻

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 26112703
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 子宮内膜 / 着床 / 上皮管腔形成 / 妊娠 / 脱細胞 / ホメオボックス遺伝子 / 再生

Outline of Annual Research Achievements

卵子は卵管内で精子と受精した後、着床前期胚として卵管内で発育し、胚盤胞となり着床直前に子宮内に移入する。子宮内膜管腔は、排卵直後はエストロゲンの作用によって鋸歯状となるが、その後の卵巣黄体化に伴い黄体ホルモンに暴露されることで、子宮内膜は適切な細胞増殖・分化の状態を獲得し、管腔はスリット状になる。子宮内膜上皮に着目すると、着床前～着床期にかけて起こる変化として細胞増殖の停止・細胞極性の減弱が挙げられ、いずれも子宮内膜の胚受容能獲得の必要条件である。これらの変化が起こることがその後の着床の成立には必須であり、この機構が障害されると着床しない。マウスin vivoの系を用いて、妊娠に必要な子宮内膜上皮管腔形成機構の解明を目指して研究を行った。本年度の研究により、（１）ホメオボックス遺伝子MSXの欠損マウス子宮では上皮の細胞極性低下し着床障害をきたすだけでなく、子宮が着床能を獲得する以前からNFkBの活性化が誘導され炎症応答により偽着床部位が認められること、（２）妊娠に必要な子宮内膜の上皮管腔の再生過程を観察する実験系として子宮脱細胞組織の移植マウスモデルを確立し、再生子宮により正常妊娠が維持できること、が明らかとなった。子宮内膜の上皮管腔形成の機構を検討した本研究により、着床を中心とする妊娠の成立・維持の仕組みの一端が明らかになった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

学会賞：原口広史（大学院生、博士課程4年）平成27年度日本生殖医学会学術奨励賞、松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）第30回日本生殖免疫学会学会賞。
ベストポスター賞（基礎部門）：松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)（Portugal, Lisbon）2015.06.17

Research Products

• [Int'l Joint Research] シンシナティ小児病院(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: シンシナティ小児病院
• [Journal Article] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: in press Pages: in press
  • DOI: jc20161515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • Author(s): Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 75 Pages: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • Author(s): Takamura M, Koga K, Izumi G, Hirata T, Harada M, Hirota Y, Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol. Volume: 74 Pages: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • Author(s): Harada M, Nose E, Takahashi N, Hirota Y, Hirata T, Yoshino O, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Gynecol Endocrinol Volume: 31 Pages: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Makabe T, Hasegawa A, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 104 Pages: 217-224
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • Author(s): Cha J, Burnum-Johnson KE, Bartos A, Li Y, Baker ES, Tilton SC, Webb-Robertson BJ, Piehowski PD, Monroe ME, Jegga AG, Murata S, Hirota Y, Dey SK.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655001.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines, matrix metalloproteinases, and activin A in human endometrial stromal cells. (2015)
  • Author(s): Izumi G, Koga K, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Ogawa K, Inoue S, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 73 Pages: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • Author(s): Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • Journal Title: J Mamm Ova Res Volume: 32 Pages: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • Author(s): 平岡毅大、廣田泰
  • Journal Title: 産科と婦人科 Volume: 82 Pages: 740-745
• [Journal Article] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • Author(s): 藤田知子、廣田泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 22 Pages: 176-179
• [Journal Article] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • Author(s): 江頭真宏、廣田泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 22 Pages: 183-189
• [Presentation] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • Author(s): Hirota Y, Haraguchi H, Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2016-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2016-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y.
  • Organizer: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都千代田区
  • Year and Date: 2016-02-07
• [Presentation] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第5回プロゲスチン研究会
  • Place of Presentation: 東京都文京区
  • Year and Date: 2016-02-06
  • Invited
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Tanaka T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Furukawa KS, Osuga Y, Fujii T.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都江東区
  • Year and Date: 2015-11-27
• [Presentation] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第30回日本生殖免疫学会
  • Place of Presentation: 熊本県熊本市
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2015-11-13
  • Invited
• [Presentation] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration. (2015)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y.
  • Organizer: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2015-08-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • Author(s): Matsumoto L, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Egashira M, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Fujii T, Osuga Y.
  • Organizer: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • Place of Presentation: Portugal, Lisbon
  • Year and Date: 2015-06-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • Place of Presentation: 東京都新宿区
  • Year and Date: 2015-05-22
  • Invited
• [Presentation] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2015-04-27
  • Invited
• [Presentation] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus (2015)
  • Author(s): Egashira M, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Osuga Y, Fujii T.
  • Organizer: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • Author(s): Haraguchi H, Hirota Y, Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • Organizer: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Book] Uterine Endometrial Function. (2016)
  • Author(s): Hirota Y.
  • Total Pages: in press.
  • Publisher: Springer
• [Remarks] Researchmap：廣田泰
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/