情動記憶ダイナミズムの解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems
• Project/Area Number: 26115523
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 渡部 文子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00334277)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: CGRP / 情動 / 可塑性 / 恐怖条件付け / 慢性痛

Outline of Annual Research Achievements

痛みなどの無条件刺激と音などの条件刺激との連合学習には情動の座である扁桃体が関与する。とくに扁桃体中心核外包部（CeC）には橋の腕傍核 (lPB) から痛みシグナルが直接入力することが知られ、CeCは痛み直接径路と基底外側核（BLA）からの間接径路との「連合の場」として様々な感覚情報に負情動を付加する機能を持つ。
我々は、恐怖学習後にこのCeCが顕著なシナプス増強を示すことを見出した。さらに慢性痛モデル動物でもCeCシナプス増強が報告されており、恐怖体験やストレス、慢性痛などによる恐怖記憶形成異常にCeC可塑性制御の破綻が関与することが示唆されるが、そのメカニズムはほとんど不明である。そこで、本プロジェクトではCeCシナプス可塑性による記憶ダイナミズムの制御機構と生理的意義の解明を目指す。具体的には光刺激と記憶行動パラダイムを用い、CeC可塑性の神経回路制御機構を電気生理学的に解析し、入力特異的に操作することで、情動記憶ダイナミズムにおけるCeCシナプス制御機構の役割の解明を目指す。
本年度の業績として、特に痛みの直接経路であるlPB-CeCシナプス増強の分子機構について解析した。lPBシナプスの前終末には、痛み関連ペプチドであるCGRPが豊富に含まれることが知られている。今回我々は、はCGRP欠損マウスにおいて、慢性疼痛に伴うlPB増強の障害と疼痛行動の変化を見出した。一方、行動レベルにおいてはlPB活動が恐怖記憶形成において必要かつ十分であるという知見を得ている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画はおおむね順調に進展している。CGRP遺伝子欠損マウスでは、シナプス増強の顕著な障害がみられ、また疼痛閾値制御にも異常がみられた。また、光遺伝学的手法により、lPB-CeCシナプスを特異的に活性化することで痛み刺激の代替シグナルとして機能する知見も得られている。

Strategy for Future Research Activity

現在、CGRP-CreマウスをシアトルのDr. Palmiterよりご供与頂き繁殖中である。このマウスを用いて、よりプレの経路特異的な光操作を可能とし、またポストの細胞群も詳細にマーカーなどで分類することにより、lPB-CeC経路におけるシナプス増強の分子機構をより詳細に検討する。
さらに、lPB-CeC光操作による詳細な行動解析を計画している。

Research Products

• [Journal Article] The lateral parabrachial nucleus is actively involved in the acquisition of fear memory in mice. (2015)
  • Author(s): ○Sato, M., Ito, M., Nagase, M., Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Watabe, A.M.# , Kato, F.
  • Journal Title: Mol. Brain Volume: 8 Pages: 1, 15
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0108-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Artificial Association of Pre-stored Information to Generate a Qualitatively New Memory. (2015)
  • Author(s): Ohkawa, N., Saitoh, Y., Suzuki, A., Tsujimura, S., Murayama, E., Kosugi, S., Nishizono, H., Matsuo, M., Takahashi, Y., Nagase, M., Sugimura, Y.K., Watabe, A.M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 11 Pages: 261, 269
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The glutamate receptor GluN2 subunit regulates synaptic trafficking of AMPA receptors in the neonatal mouse brain. (2014)
  • Author(s): Hamada, S., Ogawa, I., Yamasaki, M., Kiyama, Y., Kassai, H., Watabe, A.M., Nakao, K., Aiba, A., Watanabe, M., and Manabe, T.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 40 Pages: 3136, 3146
  • DOI: 10.1111/ejn.12682
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Optogenetic demonstration of direct input from the lateral parabrachial nucleus to the nociceptive amygdala. (2015)
  • Author(s): Sugimura YK, Takahashi Y, Watabe AM, Kato F.
  • Organizer: 第92回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] 侵害受容扁桃体による恐怖記憶制御の神経回路機構 (2014)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 平成26年度生理研研究会「記憶回路研究会」
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2014-10-08 – 2014-10-09
  • Invited
• [Presentation] 「情動の神経基盤～負情動という生物にとっての価値はどのように作られるか？」 (2014)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 第7回全脳アーキテクチャー勉強会（汎用人工知能研究会主催）
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-09-22 – 2014-09-22
  • Invited
• [Presentation] INSULIN ATTENUATES SYNAPTIC POTENTIATION IN THE NOCICEPTIVE AMYGDALA IN A RODENT MODEL OF PAINFUL DIABETIC NEUROPATHY. (2014)
  • Author(s): Takahashi Y, Ochiai T, Asato M, Watabe AM, Ohsawa M, Kamei J, Kato F.
  • Organizer: 9th FENS FORUM OF NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: ミラノ
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-09