2015 Fiscal Year Annual Research Report
核及びミトコンドリアにおけるFCoRのエピゲノム情報調節機構の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites |
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| Project/Area Number |
26116724
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
中江 淳 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00344573)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | FCoR / Foxo1 / Arx / Dnmt3a / Pyruvate carboxylase / DNAメチル化 / アセチル化 / 膵島内分泌細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Foxo1のcorepressorであるFCoRの膵α細胞及びβ細胞量の調節メカニズムについて解析した。FCoRはDnmt3a発現を増加させることにより、α細胞のmaster遺伝子の一つであるAristaless-related homeobox (Arx)遺伝子のDNAメチル化を増強し、Arx発現を低下させ、β細胞量を維持させる。一方、Foxo1は、Arx遺伝子プロモーター領域のFoxo-responsive element (FRE)に結合し、Dnmt3a結合を解離させ、DNAメチル化を低下させ、Arx発現を増加させる。Fcorノックアウトマウス(FcorKO)単離膵島では、Foxo1のアセチル化は低下し、Foxo1の核内移行が増加し、活性化され、α細胞量を維持させる。以上のことより、FCoRはFoxo1活性を抑制すること、及び、Dnmt3a発現を増加させることにより、Arx遺伝子メチル化を増強し、その発現を制御することにより、α/β細胞量を調節していると考えられた。
ミトコンドリアにおけるFCoRによるアセチル化標的タンパクとして、FCoR の結合タンパクであるpyruvate carboxylase (Pcx)を想定した。Pcxは、マウス、ヒト膵島において、α, β細胞の両方に発現しているが、高脂肪食負荷及び2型糖尿病の発症とともに、β細胞領域のPcxの発現が次第に低下し、α細胞領域にのみ、Pcxの発現が認められる。βPcxKOは、空腹時高血糖、低インスリン血症を認めた。単離膵島において、低濃度グルコースでは、ATP産生量、細胞内Ca2+濃度、インスリン分泌の有意の低下を認めた。以上より、Pcxは、空腹時、低濃度グルコース時におけるインスリン分泌、血糖の維持に重要な役割を担っていると考えられた。一方、αPcxKOは、週齢30-32週で、コントロールに比べ、良好な耐糖能、グルカゴン分泌の有意の低下を認めた。α細胞におけるPcxが、グルカゴン分泌に関与し、糖代謝調節に何らかの役割を担っている可能性が、示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Colon Macrophage Regulates Insulin Sensitivity under High Fat Diet2015
Author(s)
Kawano Y, Nakae J, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Yagi K, Kasuga M, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR) regulates α-cell mass and maintain β-cell identity in coooperation with Foxo12015
Author(s)
Kodani N, Nakae J, Kawano Y, Ohira L, Kikuchi T, Matsuzaki M, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Kitamura T, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Deletion of Zfp238 in adipose toissue abrogates functional beige adipocyte2015
Author(s)
Matsuzaki M, Nakae J, Kawano Y, Kodani N, Kikuchi T, Ohira L, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Okado H, Itoh H
Organizer
Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
Place of Presentation
ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-10-25 – 2015-10-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] Colon macrophage regulates insulin sensitivity under high-fat diet2015
Author(s)
Nakae J, Kawano Y, Watanabe N, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Omodera M, Kasuga M, Itoh H
Organizer
The 75th aniversary of the American Diabetes Association's Scientific Sessions
Place of Presentation
ボストン（アメリカ合衆国）
Year and Date
2015-06-05 – 2015-06-09
Int'l Joint Research
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