2014 Fiscal Year Annual Research Report
目的指向性行動から習慣への安定的移行を制御する側坐核可塑性の役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Elucidation of neural computation for prediction and decision making: toward better human understanding and applications |
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| Project/Area Number |
26120712
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
戸田 重誠 金沢大学, 大学病院, 講師 (00323006)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 意思決定 / 目標指向性行動 / 習慣 / 道具学習 / 神経可塑性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①初年度の予備検討で、c-fos-lacZトランスジェニックラットを用いた道具学習訓練でも、野生型と同じ速さ、過程を経て目標指向性行動から習慣への移行が起こることを確認した。さらに実際の道具学習訓練にて脳内の広い領域でc-fos（=LacZ)シグナルが発現誘導されることをX-gal染色で確認するとともに、このc-fos発現パターンが、訓練の進行に伴って変化していくことを確認した。同時にコカイン投与動物についても同様の検討を行い、c-fos発現パターンがこれまで報告されたように変化することを確認した。一般にc-fosは学習の統合のみならず、学習内容の想起・再統合の過程でも誘導されることが知られているが、本実験での発現パターンは、訓練の反復に伴い増強される傾向が強いが、一部の領域では、訓練の中期（目標指向性行動から習慣への移行期に相当）に最も強くなり、その後減弱することから、学習した記憶の想起や再統合ではなく、学習統合の過程に主に関与すると想定された。
②一方、道具学習の習慣化を調べるために用いられるoutcome devaluationテストを施行した際、従来報告されていたように習慣化でのみ非感受性となるのではなく、目標指向性行動のさらに前段階である探索期でも、同様に非感受性を呈することを確認し、現在投稿準備中である。
③慢性的なマイルドな酸化ストレスが成熟ラットの意思決定に与える影響などについて結果をまとめ、Plos Oneに発表した（Iguchi et al, Plos One 2014）
④naiveな動物の意思決定における個体差から、ストレス負荷後の異種性のうつ病様表現系の発現パターンを予測できることを突き止め、現在投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度の予備検討で、c-fos-lacZトランスジェニックラットを用いた道具学習訓練でも、野生型と同じ速さ、過程を経て目標指向性行動から習慣への移行が起こることを確認し、それぞれの段階に到達するのに必要とされる訓練回数を確立した。さらに実際の道具学習訓練にて脳内の広い領域でc-fos（=LacZ)シグナルが発現誘導されることをX-gal染色で確認するとともに、このc-fos発現パターンが、訓練の進行に伴って変化していくことを確認した。一般にc-fosは学習の統合のみならず、学習内容の想起・再統合の過程でも誘導されることが知られているが、本実験での発現パターンは、訓練の反復に伴い増強される傾向が強いが、一部の領域では、訓練の中期（目標指向性行動から習慣への移行期に相当）に最も強くなり、その後減弱することから、学習した記憶の想起や再統合ではなく、学習統合の過程に主に関与すると想定された。一方、特に注目している側坐核においては、訓練初期からshell領域でc-fos発現細胞が確認されるのに対し、core領域では訓練が進んでから、ごく一部の細胞にのみc-fos発現細胞が確認された。core領域におけるc-fos発現細胞は、shell領域と異なり、当初の予想とは異なって中型有棘細胞ではない可能性もある。一方、側坐核や背側線条体にドパミンを投射するVTAでは比較的強いc-fos発現細胞が確認されたが、訓練後期になっても、黒質緻密部にはあまりc-fos発現細胞が確認されず、これまでの仮説とやや異なる結果となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、さらに実験に供する動物数を増やし、目標指向性行動獲得期、目標指向性行動から習慣への移行期、習慣安定期のそれぞれの段階でのc-fos発現量および発現パターンを、側坐核や背内外側線条体だけでなく、outcome devaluationやcontingency degradationに関わるACC, OFC, prelimbic, infralimbic, insular cortex,およびVTAと黒質にて詳細に検討し、特に目標指向性行動から習慣への移行に神経可塑性を伴って関わる脳領域（投射系）を特定する。また、二重染色法などでc-fos発現細胞の細胞種類を同定する。また、ArcやBDNF、p-cortactinなど神経可塑性に関連する最初期遺伝子や活性型可塑性関連分子の発現パターンについても、上記３段階で同時に検討し、目標指向性行動から習慣への移行との関連を調べる。実際に神経可塑性を必要としているかについて、DNAに取り込まれてタンパク質合成を阻害するpuromycinを脳室内投与し、その特異的抗体を用いた免疫染色を行い、タンパク質合成が誘導されている脳部位と、c-fos発現誘導部位の関連性を検討する。最後に目標指向性行動から習慣への移行期に神経可塑性の誘導が確認された脳部位に対して、c-fos-lacZ発現細胞に対する特異的活性阻害剤Daun02あるいはpuromycinを前処置し、目標指向性行動から習慣への移行を阻害できるか確認する。
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