Integrated analysis and regulation of cellular diversity

• Project Area: Integrated analysis and regulation of cellular diversity
• Project/Area Number: 17H06324
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908) ; 秋山 徹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任教授 (70150745) ; 越川 直彦 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70334282)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥49,140,000 (Direct Cost: ¥37,800,000、Indirect Cost: ¥11,340,000); Fiscal Year 2021: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2020: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2019: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2018: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2017: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
• Keywords: 癌 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 臨床 / 再生医療 / 分子標的治療 / 病理学

Outline of Annual Research Achievements

本領域研究では、生物学者と数学者による異分野融合研究を推進することで、「細胞社会ダイバーシティー」を各側面から個別研究として明らかにするだけでなく、生命現象を数式に置き換える数理モデルの構築とその検証を行うことを目的としている。そこで総括班では、領域全体の研究推進に必要な国内外の情報収集と研究試料の共有化・数理解析・シングルセル解析などの研究技術支援を担うことで、領域横断的な統合研究の推進することを目標とした。
領域の効率的な運営のため、（1）計画班・公募班の研究代表者・分担者が集った領域会議を令和2年6月と11月の2回開催して活動方針を議論した。特に、計画班と公募班を混ぜた3つのチーム研究を推進している現状を踏まえ、6月の完全オンライン開催ではなかなか融合研究が進まないとの意見に基づき、11月には現地開催を含めたハイブリッド開催とし、融合研究の推進を図った。（2）本領域研究成果を広く発信するために、領域HPを充実させるとともに、ニュースレターを令和2年8月と令和3年3月の2回発行して関係機関や関係者へ配布した。また全てオンライン開催とはなったが、第43回日本分子生物学会など3つのシンポジウムなどを後援した。（3）若手研究者の活性化を目的に、本領域の若手研究者が主催する若手ワークショップを現地開催することを企画していた。しかし新型コロナ感染症の拡大により現地開催が不可能となり、最終的に令和4年1月に1年延期する形であったが、オンラインで３日間にわたって開催することができた。本若手ワークショップの最優秀発表者1名を含む５名を表彰した。（4）国際活動支援を目的として、国際シンポジウム「生命科学と数理科学の融合」を後援した、本領域研究の多くの関係者が参加し、議論と海外情報の収集を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

総括班では、領域会議の年2回開催、若手ワークショップの開催、国際シンポジウムや各種学会などへの後援（国内学会等3回、国際シンポジウム1回）、ニュースレターの年2回発行と配布、領域HPの充実などを進めることができている。このように、コロナ禍でオンライン開催となってしまったものも多くあったが、領域研究の活性化・広報・若手研究者の活性化・国際活動支援といった総括班担当業務を目標通り実行することができたため。

Strategy for Future Research Activity

計画班と公募班が混在する形でチーム分けを行い、生物学者と数学者の領域内融合研究を進める。また、1年延期をした若手ワークショップ時に意気投合した若手研究者同士の異分野融合研究のサポートも進める。この若手ワークショップ開催時の若手研究者同士のネットワーク形成のサポートだけでなく、コロナ禍の終息が見えてきた時点で、若手研究者の国際化を進めるために海外学会での発表支援や海外研究者との共同研究打ち合わせ支援を実施していく。さらに、本領域研究の成果を国民に広く発信していくため、これまでの4年間と同様に領域ホームページの充実、ニュースレターの年2回発行を継続していく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Massachusetts General Hospital(米国)
• [Int'l Joint Research] Universite´ Paris-Saclay(フランス)
• [Journal Article] Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer (2021)
  • Author(s): Mizuta Hayato、Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Adachi Jun、Takemoto Ai、Kutkowska Justyna、Maruyama Kohei、Friboulet Luc、Katayama Kazuhiro、Ma Biao、Sasakura Yoko、Sagae Yukari、Kukimoto-Niino Mutsuko、Shirouzu Mikako、Takagi Satoshi、Simizu Siro、Nishio Makoto、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei, et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Pages: 1261-1261
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21396-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Whole-organ analysis of TGF-β-mediated remodelling of the tumour microenvironment by tissue clearing. (2021)
  • Author(s): Kubota SI, Takahashi K, Mano T, Matsumoto K, Katsumata T, Shi S, Tainaka K, Ueda HR, Ehata S, Miyazono K.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 4 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01786-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cryo-EM structures reveal distinct mechanisms of inhibition of the human multidrug transporter ABCB1 (2020)
  • Author(s): Nosol Kamil、Romane Ksenija、Irobalieva Rossitza N.、Alam Amer、Kowal Julia、Fujita Naoya、Locher Kaspar P.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 117 Pages: 26245-26253
  • DOI: 10.1073/pnas.2010264117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] UHRF1-KAT7-mediated regulation of TUSC3 expression via histone methylation/acetylation is critical for the proliferation of colon cancer cells (2020)
  • Author(s): Taniue Kenzui、Hayashi Tomoatsu、Kamoshida Yuki、Kurimoto Akiko、Takeda Yasuko、Negishi Lumi、Iwasaki Kei、Kawamura Yoshifumi、Goshima Naoki、Akiyama Tetsu
  • Journal Title: Oncogene Volume: 39 Pages: 1018-1030
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1032-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NH2-terminal fragment of ZF21 protein suppresses tumor invasion via inhibiting the interaction of ZF21 with FAK. (2020)
  • Author(s): Nagano M, Hoshino D, Toshima J, Seiki M & Koshikawa N.
  • Journal Title: cancer Sci Volume: 111 Issue: 12 Pages: 4393-4404
  • DOI: 10.1111/cas.14665
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Utility of a Reverse Phase Protein Array to Evaluate Multiple Biomarkers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. (2020)
  • Author(s): Suzuki M, Muroi A, Nojima M, Numata A, Takasaki H, Sakai R, Yokose T, Miyagi Y, Koshikawa N.
  • Journal Title: Proteomics Clin Appl. Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1900091-1900091
  • DOI: 10.1002/prca.201900091
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic remodelling shapes inflammatory renal cancer and neutrophil-dependent metastasis (2020)
  • Author(s): Nishida Jun、Momoi Yusaku、Miyakuni Kosuke、Tamura Yusuke、Takahashi Kei、Koinuma Daizo、Miyazono Kohei、Ehata Shogo
  • Journal Title: Natue Cell Biology Volume: 110 Pages: 2063-2074
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0491-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer. (2019)
  • Author(s): Gong B., Kiyotani K., Sakata S., Nagano S., Kumehara S., Baba S., Besse B., Yanagitani N., Friboulet L., Nishio M., Takeuchi K., Kawamoto H., Fujita N., *Katayama R.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 216 Pages: 982-1000
  • DOI: 10.1084/jem.20180870
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models (2019)
  • Author(s): Katayama R、Bo G、Togashi N、Miyamoto M、Kiga M、Iwasaki S、Kamai Y、Tominaga Y、Takeda Y、Kagoshima Y、Shimizu Y、Seto Y、Oh-hara T、Koike S、Nakao N、Hanzawa H、Watanabe K、Yoda S、Yanagitani N、Hata AN.、Shaw AT、Nishio M、Fujita N、Isoyama T.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Pages: 3604-3604
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11496-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis (2019)
  • Author(s): Kawasaki Y、Miyamoto M、Oda T、Matsumura K、Negishi L、Nakato R、Suda S、Yokota N、Shirahige K、Akiyama T.
  • Journal Title: EMBO Rep Volume: 20
  • DOI: 10.15252/embr.201847052
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance. (2019)
  • Author(s): Okada, K., Araki, M., Sakashita, T., Ma, B., Kanda, R., Yanagitani, N., Horiike, A., Koike, S., Oh-Hara, T., Watanabe, K., Tamai, K., Maemondo, M., Nishio, M., Ishikawa, T., Okuno, Y., Fujita, N. and *Katayama, R.
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 41 Pages: 105-119
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.01.019
  • NAID: 120006892063
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A safety study of newly generated anti-podoplanin-neutralizing antibody in cynomolgus monkey (Macaca fascicularis). (2018)
  • Author(s): Ukaji T, Takemoto A, Katayama R, Takeuchi K, Fujita N
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 33322-33336
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of mutation accumulation as resistance mechanism emerging in first-line osimertinib treatment. (2018)
  • Author(s): Ken Uchibori, Naohiko Inase, Makoto Nishio, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: 13 Pages: 915-925
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.04.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SIRT2-mediated inactivation of p73 is required for glioblastoma tumorigenicity (2018)
  • Author(s): Funato K, Hayashi T, Echizen K, Negishi L, Shimizu N, Koyama-Nasu R, Nasu-Nishimura Y, Morishita Y, Tabar V, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N & Akiyama T.
  • Journal Title: EMBO Rep Volume: 19 Pages: 45587-45587
  • DOI: 10.15252/embr.201745587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intracellular and extracellular TGF-β signaling in cancer: some recent topics. (2018)
  • Author(s): Kohei Miyazono, Yoko Katsuno, Daizo Koinuma, Shogo Ehata, Masato Morikawa
  • Journal Title: Frontiers of Medicine Volume: 12 Pages: 387-411
  • DOI: 10.1007/s11684-018-0646-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors (2018)
  • Author(s): Yoshimi Ohashi, Mutsumi Okamura, Ryohei Katayama, Siyang Fang, Saki Tsutsui, Akinobu Akatsuka, Mingde Shan, Hyeong-Wook Choi, Naoya Fujita, Kentaro Yoshimatsu, Isamu Shiina, Takao Yamori, and Shingo Dan
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 9 Pages: 1641-1655
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22895
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Platelet-activating factor podoplanin: from discovery to drug development. (2017)
  • Author(s): Ai Takemoto, Kenichi Miyata, Naoya Fujita
  • Journal Title: Cancer Metastasis Rev. Volume: 36 Pages: 225-234
  • DOI: 10.1007/s10555-017-9672-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A critical role of platelet TGF-b release in podoplanin-mediated tumour invasion and metastasis (2017)
  • Author(s): Takemoto A, Okitaka M, Takagi S, Takami M, Sato S, Nishio M, Okumura S, Fujita N
  • Journal Title: Sci. Reports Volume: 7 Pages: 42186-42186
  • DOI: 10.1038/srep42186
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. (2017)
  • Author(s): Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Pages: 14768-14768
  • DOI: 10.1038/ncomms14768
  • NAID: 120006027079
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Podoplanin enhances lung cancer cell growth in vivo by inducing platelet aggregation (2017)
  • Author(s): Kenichi Miyata, Ai Takemoto, Sakae Okumura, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • Journal Title: Sci. Reports Volume: 7 Pages: 4059-4059
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04324-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TKI-addicted ROS1-rearranged cells are destined to survival or death by the intensity of ROS1 kinase activity (2017)
  • Author(s): Hayato Ogura, Yuka Nagatake-Kobayashi, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 5519-5519
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05736-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8. Mechanisms of resistance to NTRK inhibitors and therapeutic strategies in NTRK1-rearranged cancers. (2017)
  • Author(s): Miho Jane Fuse, Koutaroh Okada, Tomoko Oh-hara, Hayato Ogura, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 16 Pages: 2130-2143
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0909
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Regulation of cellular diversity in tumor microenvironment by platelet activation-inducing molecule Podoplanin (2020)
  • Author(s): Satoshi Takagi, Ryohei Katayama, Ai Takemoto, Naoya Fujita
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] がん臨床検体を用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機構の探索と分泌型PD-L1バリアント (2020)
  • Author(s): 片山量平、藤田直也
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会
  • Invited
• [Presentation] 薬剤耐性変異予測モデル構築に向けたALK-TKIの薬効評価 (2020)
  • Author(s): 水田隼斗、大原智子、小池清恵、岩見真吾、清水史郎、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍組織の多様性とがんの薬物療法抵抗性 (2019)
  • Author(s): 片山量平、キョウ博、瀬戸陽介、藤田直也
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 血小板活性化因子Podoplaninが作り出すがん免疫逃避環境の解析 (2019)
  • Author(s): 古賀美菜穂、小池清恵、藤田直也、竹本愛、片山量平、高木聡
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ポドプラニンを介した腫瘍免疫微小環境の制御 (2019)
  • Author(s): 高木聡、小池清恵、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 血小板活性化因子PDPNを介した腫瘍免疫微小環境の制御 (2019)
  • Author(s): 高木聡、小池清恵、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [Presentation] 初回治療オシメルチニブ後に予想される変異蓄積による獲得耐性機構 (2018)
  • Author(s): 内堀健、北園聡、柳谷典子、堀池篤、西尾誠人、稲瀬直彦、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 肺癌学会
• [Presentation] KRAS変異大腸がんにおける分子プロファイリングに基づく新規併用治療法の探索 (2018)
  • Author(s): キョウ博、清水裕貴、大原智子、長山聡、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第７７回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] BRAF V600E変異陽性大腸がんにおける新たなサブグループの発見 (2018)
  • Author(s): 清水裕貴、キョウ博、大原智子、長山聡、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第７７回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] がんと血小板の結合を標的とする化合物の探索と解析 (2018)
  • Author(s): 竹本愛、片山量平、藤田直也
  • Organizer: 第７７回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Her2 活性化変異陽性肺がん細胞株の樹立とキナーゼ阻害薬の評価 (2018)
  • Author(s): 大原智子、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第７７回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] オシメルチニブ初回治療のシーケンスで予想される耐性機構としての多重変異について (2018)
  • Author(s): 内堀健、西尾誠人、稲瀬直彦、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第１６回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] サルポドプラニンの血小板凝集誘導活性におけるPLAG4ドメインの役割 (2018)
  • Author(s): 宇梶太雄、竹本愛、藤田直也
  • Organizer: 第27回日本がん転移学会学術集会
• [Presentation] がん患者検体を用いた腫瘍組織の統合解析と新薬開発 (2018)
  • Author(s): 藤田直也
  • Organizer: 理研・生命医科学シンポジウム「新たな生命医科学の融合 ～ゲノム・免疫・疾患システムを究める～」
  • Invited
• [Presentation] 1st and 2nd generation ALK-TKI rescues the next-generation ALK-TKI resistance mediated by double mutations. (2017)
  • Author(s): Koutaroh Okada, Shigeo Sato, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • Organizer: The 22nd International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ブリガチニブと抗EGFR抗体の併用がC797S／T790M変異によるオシメルチニブ耐性を克服する (2017)
  • Author(s): 内堀 健、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第７６回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Driver Oncogene陽性肺がんにおける獲得耐性の分子基盤と新たな治療戦略 (2017)
  • Author(s): 片山量平、藤田直也
  • Organizer: 第７６回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Resistance mechanisms to NTRK-TKIs in NTRK1 rearranged cancer (2017)
  • Author(s): 大原智子、佐藤重夫、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第７６回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Re-sensitization to 1st and 2nd generation ALK-TKI by secondary acquired mutation mediated 3rd ALK-TKI resistance. (2017)
  • Author(s): 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 平成29年度新学術領域研究「学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】」若手支援技術講習会
• [Presentation] EGFR-C797S/T790M多剤耐性肺癌に対する新規療法 (2017)
  • Author(s): 内堀健、稲瀬直彦、荒木望嗣、鎌田真由美、佐藤重男、奥野恭史、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] ポドプラニンが誘導する血小板TGF- 放出による転移促進機構 (2017)
  • Author(s): 竹本愛、藤田直也
  • Organizer: 第26回日本がん転移学会学術集会
• [Presentation] ゲノムワイドなshRNAライブラリーを用いた新規転移抑制分子の同定 (2017)
  • Author(s): 宮田憲一、竹本愛、藤田直也
  • Organizer: 第26回日本がん転移学会学術集会
• [Presentation] G1202R変異型EML4-ALKの変異蓄積による次世代ALK阻害剤Lorlatinib耐性の獲得 (2017)
  • Author(s): 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第２０回日本がん分子標的治療学会
• [Presentation] Driver oncogene陽性肺がんにおける多様な分子標的薬耐性とその克服法 (2017)
  • Author(s): 片山量平、藤田直也
  • Organizer: 第２０回日本がん分子標的治療学会
• [Presentation] cMET増幅を介したALK阻害薬耐性とその克服法 (2017)
  • Author(s): 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第２０回日本がん分子標的治療学会
• [Remarks] 新学術領域研究「細胞ダイバース」ホームページ
  • URL: http://cdiversity.umin.jp/index.html
• [Remarks] 新学術領域「細胞ダイバース」ホームページ
  • URL: http://cdiversity.umin.jp/index.html
• [Funded Workshop] The 24th JFCR-ISCC Symposium (2019)
• [Funded Workshop] The 23rd International Symposium on Cancer Chemotherapy (2018)
• [Funded Workshop] The 22nd International Symposium on Cancer Chemotherapy. (2017)