胸腺におけるネオ・セルフ生成機構

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 16H06496
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• Project Period (FY): 2016-06-30 – 2021-03-31
• Project Status: Granted(Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥201,110,000 (Direct Cost : ¥154,700,000、Indirect Cost : ¥46,410,000); Fiscal Year 2018 : ¥38,870,000 (Direct Cost : ¥29,900,000、Indirect Cost : ¥8,970,000); Fiscal Year 2017 : ¥38,870,000 (Direct Cost : ¥29,900,000、Indirect Cost : ¥8,970,000); Fiscal Year 2016 : ¥45,630,000 (Direct Cost : ¥35,100,000、Indirect Cost : ¥10,530,000)
• Keywords: 胸腺 / 自己免疫疾患 / 自己寛容 / 免疫学的自己 / Aire / 自然免疫T細胞

Outline of Annual Research Achievements

胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現する転写因子Aireは種々の自己抗原遺伝子の発現を正に制御し、自己寛容の成立機構に重要な役割をはたすと考えられている。しかしながら、mTECにAireを過剰に発現させたトランスジェニックマウス（NOD背景）が多発性筋炎様の自己免疫病態を呈することを見出した。今年度はAireの過剰発現によってどのような遺伝子群の発現変動がみられたかをRNA-seq法を用いて解析した。その結果、Aireによる自己抗原遺伝子の発現誘導には、mTECに対する分化誘導作用が関与していることが示唆された。
他方、ナイーブ状態でもあらかじめ記憶細胞の特徴を有し、サイトカイン産生能やキラー活性能を既に獲得したT細胞が生体内に存在する。このようなT細胞を自然免疫T細胞と呼ぶ。我々は自然免疫T細胞の代表であるγδ型T細胞が、胎生早期の胸腺ですでにIFN-γ/IL-17産生能を獲得していること、さらにこのγδ型T細胞はCD44highCD25+CD117+(DN2)ステージから直接分化することを見いだした。DN2ステージはCD117の発現によってCD117high のDN2aとCD117medのDN2bステージにわけられる。転写因子BcL11bはこのDN2aからDN2bへの胸腺細胞の分化に必須の転写因子である。我々はconditional Bcl11bKOマウス (Bcl11bflox/floxマウス x RAG-1-Cre マウス)を用いて、IFN-γ産生γδ型T細胞はDN2a胸腺細胞から、IL-17A産生γδ型T細胞はDN2b胸腺細胞から直接分化できることを明らかにした。さらにIL-17A産生γδ型T細胞は新生児期の胸腺でその産生数が最大となり、末梢では新生児期から幼若期の肺における肺肺炎桿菌感染防御に必須であることを証明した。

Current Status of Research Progress

1 :  Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

種々の遺伝子改変マウスを用いた研究は、ほぼ当初の予定通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

AireがmTECの分化プロセスをコントロールするメカニズムを明らかにする。そのために、野生型とAire過剰発現マウスとの間で比較したtranscriptomeに加え、野生型とAire欠損マウスとの間のtranscriptomeを明らかにし、ベン図上、両者の交わり該当する部分に存在する遺伝子について、その機能を個別に解析してゆく。それによって、Aireがどのような遺伝子群の発現制御を介してmTECの分化、それに続く自己抗原遺伝子の発現コントロールのメカニズムを明らかにする。一方、IL-17A産生γδ型T細胞の認識する自己抗原の同定を目指し、それを制御する可能性のあるAire依存的遺伝子群を明らかにする。すなわち、Aireと自然免疫T細胞との関連性を明らかにし、胸腺において自己寛容の成立機構に関わる「ネオ・セルフ」の実態解明に取り組む。

Research Products

• [Journal Article] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • Author(s): Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • Journal Title: J Exp Med Volume : 213 Pages : 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • Author(s): Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • Journal Title: Immunity Volume : 45 Pages : 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae (2016)
  • Author(s): Murakami T., Hatano S., Yamada H., Iwakura Y., Yoshikai Y.
  • Journal Title: J. Infect.Dis. Volume : 214 Pages : 1752-1761
  • DOI: 10.1093/infdis/jiw443
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL-21 inhibits IL-17A-producing γδ T cell response after infection with Bacillus Calmette-Guerin via induction of apoptosis (2016)
  • Author(s): Huang Y., Matsumura Y., Hatano, S., Noguchi N., Murakamia, T., Iwakura Y., Sun X., Oharad N., Yoshikai Y.
  • Journal Title: Innate Immun. Volume : 22 Pages : 588-597
  • DOI: 10.1177/1753425916664125
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice (2016)
  • Author(s): Wang, Y. Jiang, X., Zhu, J., Yue, D., Zhang, X., Wang, X., You, Y., Wang, B., Xu, Y., Lu, C, Sun, X., Yoshikai Y.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume : 22 Pages : 31881-31881
  • DOI: 10.1038/srep31881
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Interleukin-21-signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice (2016)
  • Author(s): Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y., Yamada H.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therap. Volume : 17 Pages : 188-188
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1086-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Equol inhibits prostate cancer growth via degradation of the androgen receptor by Skp2. (2016)
  • Author(s): Itsumi M, Shiota M, Takeuchi A, Kashiwagi E, Inokuchi J, Tatsugami K, Kajioka S, Uchiumi T, Naito S, Eto M, Yokomizo A.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume : in press Pages : 327-331
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Expression of Ly6C/6G defines a novel Aire-dependent subset of medullary thymic epithelial cells with tolerogenic function (2017)
  • Author(s): Morimoto, J., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • Organizer: 12th International Congress on SLE
  • Place of Presentation: Melbourne (Australia)
  • Year and Date: 2017-03-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] γδ型 T細胞-原始的T細胞として- (2017)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Organizer: 第90回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-20
  • Invited
• [Presentation] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of AIRE (2017)
  • Author(s): Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • Organizer: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 芝蘭会館(京都府・京都市)
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of human AIRE in mice (2017)
  • Author(s): Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • Organizer: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity 2017
  • Place of Presentation: Bologna (Italy)
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] Recognition of mycobacterial lipid by Dendritic cell immunoactivating receptor (2016)
  • Author(s): Kenji Toyonaga, Shota Torigoe, Yoshitomo Motomura, Takane Kamichi, Kazuhiro Matuo, Yasunobu Yoshikai, Sho Yamasaki.
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-07
• [Presentation] Possible defect in the Treg production in mice overexpressing AIRE/Aire which exhibit muscle-specific autoimmunity (2016)
  • Author(s): Nishijima, H., Matsuoka, Y., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-06
• [Presentation] A critical role of primitive γδ T cells developing (from DN2a stage) independently of Bcl11b in early host defense (2016)
  • Author(s): Shinya Hatano, Tesshin Murakami, Yumiko Matsumura, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Possible defect in the Treg production in mice overexpressing AIRE/Aire which exhibit muscle-specific autoimmunity (2016)
  • Author(s): Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] CD153-CD30 interaction is involved in immunosenescence of T cells and spontaneous germinal center reactions. (2016)
  • Author(s): Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] In vivo blockade of T cell development defines developmental pathways of intraepithelial lymphocytes in mice (2016)
  • Author(s): Surenchimeg Mondoon, Kensuke Shibata, Yasunobu Yoshikai
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Immunological tolerance mediated by Aire (2016)
  • Author(s): Matsumoto, M.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-12-01
  • Invited
• [Presentation] Massive infiltration of macrophages and eosinophils in the muscle of mice overexpressing Aire in thymic and peripheral antigen-presenting cells (2016)
  • Author(s): Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • Organizer: Cell Symposia
  • Place of Presentation: Sicily (Italy)
  • Year and Date: 2016-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 異なる活性化経路をもつ2種類のIL-17A産生γδT細胞が、肺炎桿菌に対する感染防御に重要な役割を果たす (2016)
  • Author(s): 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] Bcl11b非依存性primitive γδT cellによる感染防御機構 (2016)
  • Author(s): 畑野晋也、村上哲晋、野口直人、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] γδ型 T細胞と生体防御 (2016)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-08
  • Invited
• [Book] ウイルスによる膵島細胞障害 -ウイルス糖尿病予防ワクチンの開発は可能か? (2017)
  • Author(s): 永淵正法、勝田仁、三根敬一朗、吉開泰信
  • Total Pages: 236
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 アジュバントしてのIL-15 (2017)
  • Author(s): 吉開 泰信
  • Total Pages: 249
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Remarks] ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/