胸腺におけるネオ・セルフ生成機構

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 16H06496
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 学術研究員 (90158402)
• Project Period (FY): 2016-06-30 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥201,110,000 (Direct Cost: ¥154,700,000、Indirect Cost: ¥46,410,000); Fiscal Year 2019: ¥38,870,000 (Direct Cost: ¥29,900,000、Indirect Cost: ¥8,970,000); Fiscal Year 2018: ¥38,870,000 (Direct Cost: ¥29,900,000、Indirect Cost: ¥8,970,000); Fiscal Year 2017: ¥38,870,000 (Direct Cost: ¥29,900,000、Indirect Cost: ¥8,970,000); Fiscal Year 2016: ¥45,630,000 (Direct Cost: ¥35,100,000、Indirect Cost: ¥10,530,000)
• Keywords: Aire / innate T cell / 胸腺上皮細胞 / 抗原認識機構 / 胸腺 / 自己免疫疾患 / 自己抗原 / 自己寛容 / 免疫学的自己 / 自然免疫T細胞

Outline of Annual Research Achievements

免疫学的自己を表出する胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現し、自己寛容の成立に必須の役割を担う転写調節因子AireがどのようなメカニズムによってT細胞にトレランスを誘導するかを検討した。その結果、mTECが産生する自己抗原が骨髄由来の抗原提示細胞（BM-APC）に受け渡されるプロセスにAireが重要な役割を担うことが明らかになった。一方、mTECおよびBM-APCの両方の抗原提示細胞でAireを付加的に発現させたトランスジェニックマウスでは、逆説的に筋肉特異的な自己免疫病態が発生した。これらの結果はAireが単にmTECにおける自己抗原の発現レベルを転写レベルで調節しているのみならず、T細胞に対して自己反応性をコントロールするネオ・セルフの生成を制御していることを示している。一方、従来から知られているT細胞とは異なる分化経路をとって胎生早期の胸腺で産生され、早期の感染防御や自己免疫病態に関わるT細胞（innate T細胞）を見出した。胸腺においてCD4-CD8- double-negative（DN）細胞から直接発生するinnate T細胞の分化と活性化にはたらく抗原認識機構を検討した。Zinc finger転写因子B-cell leukemia/lymphoma 11B（Bcl11b）非依存的にDN2a期から分化するinnate gd-T細胞はCD5－ NK1.1+ およびGranzyme B+であり、TCR刺激によってIFN-gを産生した。これに対してDN2b期から分化するinnate gd-T細胞はTCR刺激でIL-17Aを産生した。Bcl11b非依存性innate gd-T細胞は肝臓などの非リンパ系組織に豊富に存在し、Listeria感染早期の生体防御に働くことがわかった。これは胸腺内での発生と同様、innate gd-T細胞が末梢でもネオ・セルフ共通抗原を認識して活性化することを示唆する。これら２つの研究課題の成果は胸腺におけるT細胞抗原認識機構の解明に寄与する

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初、計画していた遺伝子改変マウスも作出出来ており、既に当該研究に関する論文発表も行っている。

Strategy for Future Research Activity

Aireの過剰発現によって全く膵臓ラ氏島病変病変を示さないhuAIRE-Tgが得られた。このマウスではAg transferにはたらくCD103+ DCが選択的に減少しており、DCにhuAIREを発現するとなぜCD103+ DCの減少に至るかのメカニズムの解明が必要である。また、cTECにおいて「正の選択」に重要な役割を担うb5t胸腺プロテアソームとの協調作用によるT細胞レパトアの形成機構については、b5tとAireのdouble KOを作製して解析する。
innate gd-T細胞はBcl11b非依存的にDN2a期より発生するIFN-g+ gd-T細胞とBcl11b依存的にDN2b期より直接発生するIL-17A+ gd-T細胞、およびDN3期より発生するIFN-g+ gd-T細胞の合計3つのサブセットが存在することを明らかにしている。今後は胸腺細胞の発現するネオ・セルフがinnate T細胞の分化にどのように関与しているかを解析するとともに、末梢組織でinnate T細胞がネオ・セルフを認識して早期の感染防御や自己免疫疾患を引き起こすメカニズムを解析して、innate T細胞の産生と機能に関わるネオ・セルフの性状を明らかにする。なお、当初計画との変更点としては、innate gd-T細胞のVレパートアーが多様であることが判明したため、対応するネオ・セルフも多様であると推測される。そこで、ネオ・セルフの探索に関してはVレパートアーが限られるタイプのinnate gd-T細胞を対象として研究を進めることにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ワシントン大学(米国)
• [Int'l Joint Research] ミュンヘン大学(ドイツ)
• [Journal Article] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE) (2018)
  • Author(s): Nishijima Hitoshi、Kajimoto Tatsuya、Matsuoka Yoshiki、Mouri Yasuhiro、Morimoto Junko、Matsumoto Minoru、Kawano Hiroshi、Nishioka Yasuhiko、Uehara Hisanori、Izumi Keisuke、Tsuneyama Koichi、Okazaki Il-mi、Okazaki Taku、Hosomichi Kazuyoshi、Shiraki Ayako、Shibutani Makoto、Mitsumori Kunitoshi、Matsumoto Mitsuru
  • Journal Title: J Autoimmun. Volume: 86 Pages: 75-92
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.09.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4 (2018)
  • Author(s): Shimba A, Cui G, Tani-Ichi S, Ogawa M, Abe S, Okazaki F, Kitano S, Miyachi H, Yamada H, Hara T, Yoshikai Y, Nagasawa T, Schütz G, Ikuta K.
  • Journal Title: Immunity Volume: 48 Pages: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mode of tolerancei nduction and requirement for Aire are governed by the cell types that express self-antigen and those that present antigen (2017)
  • Author(s): Mouri Y, Ueda Y, Yamano T, Matsumoto M, Tsuneyama K, Kinashi T, and Matsumoto M.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 199 Pages: 3959-3971
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700892
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CD5－NK1.1+ γδ T Cells that Develop in a Bcl11b-Independent Manner Participate in Early Protection against Infection (2017)
  • Author(s): Hatano S, Murakami T, Noguchi N, Yamada H, Yoshikai Y.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 21 Pages: 1191-1202
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo blockade of T cell development reveals alternative pathways for generation of intraepithelial lymphocytes in mice (2017)
  • Author(s): Mondoon Surenchimeg、Shibata Kensuke、Yoshikai Yasunobu
  • Journal Title: Immunology Letters Volume: 191 Pages: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2017.09.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Subtyping of Type 1 Diabetes as Classified by Anti-GAD Antibody, IgE Levels, and Tyrosine kinase 2 (TYK2) Promoter Variant in the Japanese. (2017)
  • Author(s): Mine K, Hirakawa K, Kondo S, Minami M, Okada A, Tsutsu N, Yokogawa Y, Hibio Y, Kojima F, Fujimoto S, Kurisaki H, Katsuta H,2 Anzai K, Yoshikai Y, Nagafuchi S and the West Japan Pathogenesis of Diabetes Study Group
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 23 Pages: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.08.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Th1 is the predominant helper T cell subset that produces GM-CSF in the joint of rheumatoid arthritis. (2017)
  • Author(s): Yamada H, Haraguchi A, Sakuraba K, Okazaki K, Fukushi JI, Mizu-Uchi H, Akasaki Y, Esaki Y, Kamura S, Fujimura K, Kondo M, Miyahara H, Nakashima Y, Yoshikai Y.
  • Journal Title: RMD Open Volume: 3
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000487
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • Author(s): Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 213 Pages: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] C-type lectin receptor DCAR recognizes mycobacterial phosphatidyl-inositol mannosides to promote a Th1 response during infection (2016)
  • Author(s): Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • Journal Title: Immunity. Volume: 45 Pages: 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae. (2016)
  • Author(s): Murakami T., Hatano S., Yamada H., Iwakura Y., Yoshikai Y.
  • Journal Title: J Infect Dis. Volume: 214 Pages: 1752-1761
  • DOI: 10.1093/infdis/jiw443
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL-21 inhibits IL-17A-producing γδ T cell response after infection with Bacillus Calmette-Guerin via induction of apoptosis. (2016)
  • Author(s): Huang Y., Matsumura Y., Hatano, S., Noguchi N., Murakamia, T., Iwakura Y., Sun X., Oharad N., Yoshikai Y.
  • Journal Title: Innate Immun. Volume: 22 Pages: 588-597
  • DOI: 10.1177/1753425916664125
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice. (2016)
  • Author(s): Wang, Y. Jiang, X., Zhu, J., Yue, D., Zhang, X., Wang, X., You, Y., Wang, B., Xu, Y., Lu, C, Sun, X., Yoshikai Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 22 Pages: 31881-31881
  • DOI: 10.1038/srep31881
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ｖInterleukin-21 signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice (2016)
  • Author(s): Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y., Yamada H.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 17 Pages: 188-188
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1086-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antitumor activity of recombinant Bacille Calmette-Guérin secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer. (2016)
  • Author(s): Itsumi M, Shiota M, Takeuchi A, Kashiwagi E, Inokuchi J, Tatsugami K, Kajioka S, Uchiumi T, Naito S, Eto M, Yokomizo A.
  • Journal Title: Int Immunopharmacol. Volume: in press Pages: 327-331
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Aire-dependent subset of mTECs with tolerogenic functions is defined by Ly6 family protein expression. (2018)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto, Junko Morimoto, Minoru Matsumoto, Koichi Tsuneyama, Hitoshi Nishijima
  • Organizer: ThymOz8
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Acquisition of the resistance to autoimmune diabetes by the expression of human AIRE in BM-derived APCs in NOD (2018)
  • Author(s): Minoru Matsumoto, Hitoshi Nishijima, Junko Morimoto, Koichi Tsuneyama, Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: ThymOz8
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bcl11b-independent CD5－NK1.1+γδ T cells participate in early protection against Listeria infection (2018)
  • Author(s): 畑野晋也，村上哲晋，野口直人，山田久方，吉開泰信
  • Organizer: 第91回細菌学会総会
• [Presentation] IL-21 induces short-lived effector CD8+ T cells after BCG infection in mice. (2018)
  • Author(s): 野口直人，中村梨沙，畑野晋也，山田久方，Xun Sun，大原直也，吉開泰信
  • Organizer: 第91回細菌学会総会
• [Presentation] Expression of Ly6C/6G defines a novel subset of medullary thymic epithelial cells. (2017)
  • Author(s): Junko Morimoto, Yumiko Nishikawa, Naoki Kihara, Kazuyoshi Hosomichi, Hitoshi Nishijima, Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tissue-specific autoimmune response controlled by Aire. (2017)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: 第46回日本免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] Development of new monoclonal antibody specific for murine Vγ6 chain. (2017)
  • Author(s): Shinya Hatano, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会総会
• [Presentation] IL-21 induces short-lived effector CD8+ T cells but does not inhibit their exhaustion after Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin infection in mice. (2017)
  • Author(s): Naoto Noguchi, Risa Nakamura, Shinya Hatano, Hisakata Yamada, Xun Sun, Naoya Ohara, Yasunobu Yoshikai.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会総会
• [Presentation] 関節リウマチにおけるGM-CSF産生CD4T細胞サブセットの同定 (2017)
  • Author(s): 山田久方，原口明久，櫻庭康司，岡崎賢，福士純一，水内秀城，赤崎幸穂，江崎幸雄，嘉村聡志，藤村謙次郎，近藤正一，宮原寿明，中島康晴，吉開泰信
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] Expression of Ly6C/6G defines a novel Aire-dependent subset of medullary thymic epithelial cells with tolerogenic function (2017)
  • Author(s): Morimoto, J., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • Organizer: 12th International Congress on SLE
  • Place of Presentation: Melbourne (Australia)
  • Year and Date: 2017-03-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] γδ型 T細胞-原始的T細胞として- (2017)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Organizer: 第90回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-20
  • Invited
• [Presentation] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of AIRE (2017)
  • Author(s): Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • Organizer: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 芝蘭会館(京都府・京都市)
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of human AIRE in mice (2017)
  • Author(s): Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • Organizer: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity 2017
  • Place of Presentation: Bologna (Italy)
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] Recognition of mycobacterial lipid by Dendritic cell immunoactivating receptor (2016)
  • Author(s): Kenji Toyonaga, Shota Torigoe, Yoshitomo Motomura, Takane Kamichi, Kazuhiro Matuo, Yasunobu Yoshikai, Sho Yamasaki.
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-07
• [Presentation] A critical role of primitive γδ T cells developing (from DN2a stage) independently of Bcl11b in early host defense (2016)
  • Author(s): Shinya Hatano, Tesshin Murakami, Yumiko Matsumura, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Possible defect in the Treg production in mice overexpressing AIRE/Aire which exhibit muscle-specific autoimmunity (2016)
  • Author(s): Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] In vivo blockade of T cell development defines developmental pathways of intraepithelial lymphocytes in mice (2016)
  • Author(s): Surenchimeg Mondoon, Kensuke Shibata, Yasunobu Yoshikai
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] Immunological tolerance mediated by Aire (2016)
  • Author(s): Matsumoto, M.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-12-01
  • Invited
• [Presentation] Massive infiltration of macrophages and eosinophils in the muscle of mice overexpressing Aire in thymic and peripheral antigen-presenting cells (2016)
  • Author(s): Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • Organizer: Cell Symposia
  • Place of Presentation: Sicily (Italy)
  • Year and Date: 2016-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 異なる活性化経路をもつ2種類のIL-17A産生γδT細胞が、肺炎桿菌に対する感染防御に重要な役割を果たす (2016)
  • Author(s): 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] Bcl11b非依存性primitive γδT cellによる感染防御機構 (2016)
  • Author(s): 畑野晋也、村上哲晋、野口直人、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] γδ型 T細胞と生体防御 (2016)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Organizer: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-07-08
  • Invited
• [Book] 免疫生物学原著第9版 (2018)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Total Pages: 355
  • Publisher: 南江堂
• [Book] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Total Pages: 314
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] シンプル免疫学改訂第5版 (2017)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Total Pages: 904
  • Publisher: 南江堂
• [Book] ウイルスによる膵島細胞障害 -ウイルス糖尿病予防ワクチンの開発は可能か? (2017)
  • Author(s): 永淵正法、勝田仁、三根敬一朗、吉開泰信
  • Total Pages: 236
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 アジュバントしてのIL-15 (2017)
  • Author(s): 吉開 泰信
  • Total Pages: 249
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Remarks] 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究：ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/
• [Remarks] ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/