Metabolic adaptation of type 2 diabetes

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06300
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 黒田 真也 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (50273850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 准教授 (20571970) ; 土屋 貴穂 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70853167) ; 小林 大樹 新潟大学, 医歯学系, 助教 (20448517) ; 幡野 敦 新潟大学, 医歯学系, 助教 (30755533) ; 尾崎 遼 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10743346)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥237,900,000 (Direct Cost: ¥183,000,000、Indirect Cost: ¥54,900,000); Fiscal Year 2021: ¥50,050,000 (Direct Cost: ¥38,500,000、Indirect Cost: ¥11,550,000); Fiscal Year 2020: ¥50,050,000 (Direct Cost: ¥38,500,000、Indirect Cost: ¥11,550,000); Fiscal Year 2019: ¥50,050,000 (Direct Cost: ¥38,500,000、Indirect Cost: ¥11,550,000); Fiscal Year 2018: ¥54,990,000 (Direct Cost: ¥42,300,000、Indirect Cost: ¥12,690,000); Fiscal Year 2017: ¥32,760,000 (Direct Cost: ¥25,200,000、Indirect Cost: ¥7,560,000)
• Keywords: トランスオミクス / ２型糖尿病 / 2型糖尿病 / 代謝アダプテーション / システム生物学 / マルチオミクス

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、２型糖尿病の代謝アダプテーションの解析として、健常マウスと肥満のモデルマウスであるob/obマウスに対して経口グルコース投与を行い、肝臓における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築した(小鍛冶ら、Sci. Signal. 2020)。このネットワークを健常マウスとob/obマウス間で比較したところ、正常マウスとob/obマウスの肝臓での糖代謝は両マウス間で共通の制御が少なく、大きく異なることが明らかとなった。健常マウスの糖代謝はAktとErk経路、およびアロステリック制御を中心とした代謝物自身により速く制御されていた。一方、ob/obマウスでは野生型マウスで見られた速い糖代謝制御の多くが失われ、代償的に遅い遺伝子発現により制御されていることが明らかとなった。また全身の糖代謝制御は肝臓や骨格筋などの臓器連関によって制御されている。そこで、肝臓に加えて筋肉における糖代謝制御のトランスオミクスネットワークを構築し、血液の代謝物データと統合した(江上ら、iScience, 2021)。空腹時の体内において代謝恒常性の中枢を担う肝臓－筋肉間の臓器連関代謝サイクルである、グルコース－アラニンやグルコース－乳酸、ケトン体代謝回路の３つのサイクルに着目した。その結果、ob/obマウスにおいては、糖の代謝に関わるグルコース－アラニンとグルコース－乳酸回路では、（i）肝臓でのアラニンや乳酸の輸送体を介した取り込みや、それらの代謝物を基質としたグルコースの産生が増えること、（ii）筋肉での輸送体を介したグルコースの取り込みの障害や、解糖系代謝酵素の発現が減弱しグルコースの消費やアラニンの産生が減少することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度は肝臓での糖応答のトランスオミクスネットワークまでを予定していたが、さらに来年度以降予定していた肝臓と筋肉の臓器連関差分トランスオミクスネットワークまで同定することに成功した。

Strategy for Future Research Activity

来年度成功した肝臓と筋肉の臓器連関差分トランスオミクスネットワークに加えて、糖応答ネットワークについても同定を試みる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] シドニー大学(オーストラリア)
• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • Author(s): Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Pages: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • Author(s): Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • Journal Title: Sci Signal. Volume: 13 Pages: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trans-omic Analysis Reveals ROS-Dependent Pentose Phosphate Pathway Activation after High-Frequency Electrical Stimulation in C2C12 Myotubes (2020)
  • Author(s): Hoshino Daisuke、Kawata Kentaro、Kunida Katsuyuki、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Wada Takumi、Fujii Masashi、Sano Takanori、Ito Yuki、Furuichi Yasuro、Manabe Yasuko、Suzuki Yutaka、Fujii Nobuharu L.、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Pages: 101558-101558
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kinetic Trans-omic Analysis Reveals Key Regulatory Mechanisms for Insulin-Regulated Glucose Metabolism in Adipocytes (2020)
  • Author(s): Ohno Satoshi、Quek Lake-Ee、Krycer James R.、Yugi Katsuyuki、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Satsuki、Shoji Futaba、Suzuki Kumi、Soga Tomoyoshi、James David E.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Pages: 101479-101479
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101479
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Logical design of oral glucose ingestion pattern minimizing blood glucose in humans. (2019)
  • Author(s): Fujii M, Murakami Y, Karasawa Y, Sumitomo Y, Fujita S, Koyama M, Uda S, Kubota H, Inoue H, Konishi K, Oba S, Ishii S, Kuroda S.
  • Journal Title: npj Systems Biology and Applications Volume: 5 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41540-019-0108-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reconstruction of global regulatory network from signaling to cellular functions using phosphoproteomic data (2019)
  • Author(s): Kawata Kentaro、Yugi Katsuyuki、Hatano Atsushi、Kokaji Toshiya、Tomizawa Yoko、Fujii Masashi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 24 Pages: 82-93
  • DOI: 10.1111/gtc.12655
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Trans-omic Analysis Reveals Selective Responses to Induced and Basal Insulin across Signaling, Transcriptional, and Metabolic Networks (2018)
  • Author(s): Kawata Kentaro、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Kubota Hiroyuki、Sano Takanori、Fujii Masashi、Tomizawa Yoko、Kokaji Toshiya、Tanaka Kaori Y.、Uda Shinsuke、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Ueno Ayano、Ohishi Maki、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 7 Pages: 212-229
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.07.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In?Vivo Decoding Mechanisms of the Temporal Patterns of Blood Insulin by the Insulin-AKT Pathway in the Liver (2018)
  • Author(s): Kubota Hiroyuki、Uda Shinsuke、Matsuzaki Fumiko、Yamauchi Yukiyo、Kuroda Shinya
  • Journal Title: Cell Syst. Volume: 7 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic Metabolomics Reveals that Insulin Primes the Adipocyte for Glucose Metabolism (2017)
  • Author(s): James R. Krycer, Satoshi Ohnoら全21名
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 21 Pages: 3536-3547
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.085
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Systems biology of insulin action (2017)
  • Author(s): Shinya Kuroda
  • Organizer: Hunter meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-Omics analysis of the liver of lean and obese mice during an oral glucose administration (2017)
  • Author(s): Shinya Kuroda
  • Organizer: The 1st International Symposium for Trans-Omics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血中ホルモンによる血糖ホメオスタシスの数理モデルを用いた血糖摂取のロジカルデザイン (2017)
  • Author(s): 黒田真也
  • Organizer: ConBio2017
  • Invited
• [Funded Workshop] 2nd international symposium for trans-omics (2018)
• [Funded Workshop] The 1st International Symposium for Trans-Omics (2017)