Development and application of analysis methodology for next generation human omics

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06307
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo (2019-2021); Tokyo Medical and Dental University (2017-2018)
• Principal Investigator: 角田 達彦 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, ユニット長 (70617464)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥101,920,000 (Direct Cost: ¥78,400,000、Indirect Cost: ¥23,520,000); Fiscal Year 2021: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2020: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2019: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2018: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2017: ¥21,840,000 (Direct Cost: ¥16,800,000、Indirect Cost: ¥5,040,000)
• Keywords: トランスオミクス / 代謝アダプテーション / オミクス解析 / XX

Outline of Annual Research Achievements

本計画研究では、トランスオミクス統計解析手法を提案・開発し、各オミクス計測と応用の研究者と連携しオミクスデータを解析することで、トランスオミクスを読み解き、疾患や生体における代謝状態の変化を体系的網羅的に明らかにしている。知識型とし、ゲノムアノテーションによる因子候補の制約・絞り込みを行う方法を開発した。そのために発現（GTEx、GEO）とエピゲノムやTF結合（ロードマップ、ENCODE）、SNP/SNV/変異（WGS、WES、COSMIC、dbSNP）などの公共DBを用いた。因果・階層型とし、様々な細胞種のeQTL、GTEx（全身の各組織部位）による組織特異的なゲノム配列と遺伝子発現の階層構造を用いてトランスオミクス解析を行う方法、発現から免疫細胞プロファイルを推定する方法、アミノ酸配列とその構造、位置特異的スコア行列、そして配列の進化的情報を統合したホスホグリセリン酸化翻訳後修飾予測手法を開発した（BMC Genomics 2019, BMC Molecular and Cell Biology 2019）。統合型とし、タンパク質間相互作用、パスウェイ、Gene Ontologyネットワークによって分子間相互作用を統合して解析する方法、またヒト-マウスオルソログテーブルによる種間統合を実現した。新たな試みとして、オミクスデータを深層学習で解析・学習するためのオミクス等の非画像データを画像データに変換して用いる方法論（Scientific Reports 2019）、miRNA発現と機械学習による認知症のレビー小体型の診断手法（BMC Medical Genomics 2019）、そしてエクソームシークエンスデータによる腫瘍転移時の細胞数の定量推定を行う手法を開発した（International Journal of Cancer 2020）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度も、トランスオミクス解析の方法論の実装を順調に進めることができた。知識型解析手法、因果・階層型手法、統合型解析手法の開発では、アミノ酸配列と構造や進化的情報を用いたホスホグリセリン酸化などの翻訳後修飾の予測手法の開発に成功しており、個々の手法開発と、実データ解析の両方に関して論文の投稿と出版がなされている。また新規かつ世界でも独創性の高い試みとして、オミクスデータを深層学習で解析・学習するためのオミクス等の非画像データを画像データに変換して用いる方法論や、エクソームシークエンスデータによる腫瘍転移時の細胞数の定量推定を行う手法を開発しており、臨床研究に役立つ数理科学を目指している。さらなる実データ解析での数理的貢献として、miRNA発現と機械学習による認知症のレビー小体型の診断手法の開発もできたことから、現実世界への適用もさらに進んだ。そして臨床検体を用いたがん免疫研究にて手法の有効性を検証できており、また黒田班との連携に関しても、ヒトのゲノムワイド関連解析とマウスを用いた代謝疾患解析を領域内連携によって行っていることから、計画は順調に進んでいると考える。

Strategy for Future Research Activity

今後、大規模データによる現象解析をA01、A02と公募班との連携により進め、統計解析によるデータ駆動型解析をさらに進める。まず、トランスオミクス解析手法の本実装と実データへの適応、フィードバックを行う。知識型解析手法では、エピゲノムやトランスクリプトーム、染色体構造などのアノテーションデータにより、ゲノムから代謝にいたる制約を見出すことでフィルタリングを行う体系的手法を実データに適用する。因果・階層型手法では、領域内で得られる計測データを用い、ゲノムとトランスクリプトーム間から始まる層間の分子の依存関係を、代謝パスウェイへマッピングすることで、代謝に関わるゲノム多様性を実データで同定することを続ける。統合型解析手法では、外部データベースや領域内の測定データから生物学的知見を入れ込み、疾患のヘテロ性と原因の相補性を解くため、高次元空間からの次元圧縮、特徴抽出、特徴選択を行う数学的手法と、多階層オミクスデータを同時に扱う枠組みを構築し、これらをパスウェイやネットワークで統合し、原因・関連を同定する手法を実装する。新たな試みとして、オミクスに加え画像の扱い、そしてそれに伴う深層学習による情報統合の手法を検討する。これらの提案手法の実証を、本計画での独自のがん免疫のデータに加え、A02計画班でのメタボローム（馬場）、ゲノム（鈴木）、エピゲノム（伊藤）、トランスクリプトーム（鈴木）、プロテオーム（中山）計測のデータを用いて行う。解析対象とし、A01計画班の2型糖尿病モデルマウスを用いた代謝疾患（黒田）、がん細胞（中山）、炎症の発症や慢性化（岡田）、薬剤耐性（松田）の代謝アダプテーションを、連携して研究する。また公募班と連携し、手法の改良と実データへの適用を進め、成果に結びつける。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of the South Pacific(フィジー)
• [Int'l Joint Research] Griffith University(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
• [Int'l Joint Research] EISBM(フランス)
• [Int'l Joint Research] University of the South Pacific(フィジー)
• [Int'l Joint Research] Morgan State University(米国)
• [Int'l Joint Research] Griffith University(オーストラリア)
• [Journal Article] Quantification of multicellular colonization in tumor metastasis using exome‐sequencing data (2020)
  • Author(s): Nishino Jo、Watanabe Shuichi、Miya Fuyuki、Kamatani Takashi、Sugawara Toshitaka、Boroevich Keith A.、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 146 Pages: 2488-2497
  • DOI: 10.1002/ijc.32910
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bigram-PGK: phosphoglycerylation prediction using the technique of bigram probabilities of position specific scoring matrix (2019)
  • Author(s): Chandra Abel、Sharma Alok、Dehzangi Abdollah、Shigemizu Daichi、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: BMC Molecular and Cell Biology Volume: 20 Pages: 57-57
  • DOI: 10.1186/s12860-019-0240-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A comparison of machine learning classifiers for dementia with Lewy bodies using miRNA expression data (2019)
  • Author(s): Shigemizu Daichi、Akiyama Shintaro、Asanomi Yuya、Boroevich Keith A.、Sharma Alok、Tsunoda Tatsuhiko、Sakurai Takashi、Ozaki Kouichi、Ochiya Takahiro、Niida Shumpei
  • Journal Title: BMC Medical Genomics Volume: 12 Pages: 150-150
  • DOI: 10.1186/s12920-019-0607-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DeepInsight: A methodology to transform a non-image data to an image for convolution neural network architecture (2019)
  • Author(s): Sharma Alok、Vans Edwin、Shigemizu Daichi、Boroevich Keith A.、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 11399-11399
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47765-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EvolStruct-Phogly: incorporating structural properties and evolutionary information from profile bigrams for the phosphoglycerylation prediction (2019)
  • Author(s): Chandra Abel Avitesh、Sharma Alok、Dehzangi Abdollah、Tsunoda Tatushiko
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 19 Pages: 984-984
  • DOI: 10.1186/s12864-018-5383-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Navigating the disease landscape: knowledge representations for contextualizing molecular signatures. (2019)
  • Author(s): Mansoor Saqi, Artem Lysenko, Yi-Ke Guo, Tatsuhiko Tsunoda, Charles Auffray
  • Journal Title: Briefings in Bioinformatics Volume: - Pages: 609-623
  • DOI: 10.1093/bib/bby025
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PhoglyStruct: Prediction of phosphoglycerylated lysine residues using structural properties of amino acids (2018)
  • Author(s): Chandra Abel、Sharma Alok、Dehzangi Abdollah、Ranganathan Shoba、Jokhan Anjeela、Chou Kuo-Chen、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 17923-17923
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36203-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An integrative machine learning approach for prediction of toxicity-related drug safety (2018)
  • Author(s): Lysenko Artem、Sharma Alok、Boroevich Keith A、Tsunoda Tatsuhiko
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.26508/lsa.201800098
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrated analysis of human genetic association study and mouse transcriptome suggests LBH and SHF genes as novel susceptible genes for amyloid-β accumulation in Alzheimer's disease. (2018)
  • Author(s): Yamaguchi-Kabata Y, Morihara T, Ohara T, Ninomiya T, Takahashi A, Akatsu H, Hashizume Y, Hayashi N, Shigemizu D, Boroevich KA, Ikeda M, Kubo M, Takeda M, Tsunoda T.
  • Journal Title: Human Genetics Volume: 37(6-7) Pages: 132-146
  • DOI: 10.1007/s00439-018-1906-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Personalized Cancer Medicine with Heterogeneity and Immunological Analysis (2020)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST International Symposium on Big Data Application
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 全ゲノム解析による糖尿病などの疾患の発症や治療・予後予測に向けて (2019)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: AI医療活用研究会
  • Invited
• [Presentation] Data-driven Medical Sciences with Omic Analysis (2019)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: Moonshot International Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Medical Big Data Analysis for Precision Medicine. (2019)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST Joint International Symposium for Big Data
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer heterogeneity and immunology for precision medicine. (2019)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST International Symposium on Big Data Application
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Omic Big Data Analysis Drives Precision Medicine. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: The 8th Annual Translational Bioinformatics Conference/2018 Annual Conference of Korean Society for Bioinformatics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Omic analysis with AI drives precision medicine. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: The 5th RIKEN-KI/SciLifeLab Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omic and Trans-species Analysis Drives Precision Medicine. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omic Analysis Strategy for Precision Medicine. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: The 2nd International Symposium for Trans-Omics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Public Big Data Accelerate Medical Science Research. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: Symposium “Public database and application for medicine in Japan and Asia”, The 63rd Annual Meeting of the Japan Society of Human Genetics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exploring etiologies, sub-classification, and risk prediction of diseases based on big-data analysis of clinical and whole omics data in medicine. (2018)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST International Symposium on Big Data Application
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ゲノム医科学の進展とプレシジョン医療の推進. (2018)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 東北メディカルメガバンク第16回ゲノム・オミックス連携推進セミナー
  • Invited
• [Presentation] 臨床研究におけるビッグデータの活用. (2018)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 臨床研究統計コース, 統計数理研究所
  • Invited
• [Presentation] Exploring etiologies, sub-classification, and risk prediction of diseases based on big-data analysis of clinical and whole omics data in medicine (2017)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST Big Data Fields Joint Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omic analysis drives precision medicine (2017)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: The 1st International Symposium for Trans-Omics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Multi-omic analysis for precision cancer medicine (2017)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: DNA sequencing technologies and their application in practice WS
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Omic analysis drives precision medicine (2017)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: International Conference for Precision Cancer Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Multiomics and clinical analysis of cancer (2017)
  • Author(s): Tatsuhiko Tsunoda
  • Organizer: CREST International Symposium on Big Data Application
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 医学・医療ビッグデータによるマルチオミックス解析 (2017)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 東京医科歯科大学‐早稲田大学連携ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] オミックス解析によるゲノム医療の新たな展開 (2017)
  • Author(s): 角田 達彦
  • Organizer: 第 8 回生物統計ネットワークシンポジウム
  • Invited
• [Book] 遺伝統計学と疾患ゲノムデータ解析（２章ー１０「GWASをトランスオミクスで読み解く」） (2018)
  • Author(s): 柚木克之、角田達彦、黒田真也（岡田随象 編）
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 株式会社 メディカル ドゥ
  • ISBN: 9784944157631
• [Remarks] 代謝統合オミクス
  • URL: http://transomics.umin.jp
• [Remarks] 東京大学 角田研究室
  • URL: http://mesm.bs.s.u-tokyo.ac.jp