Molecular mechanisms of cell differentiation and diversity by TGF-beta family members

• Project Area: Integrated analysis and regulation of cellular diversity
• Project/Area Number: 17H06326
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鯉沼 代造 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80375071) ; 江幡 正悟 東京大学, 環境安全研究センター, 准教授 (90506726) ; 森川 真大 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (80775833)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥178,880,000 (Direct Cost: ¥137,600,000、Indirect Cost: ¥41,280,000); Fiscal Year 2021: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000); Fiscal Year 2020: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000); Fiscal Year 2019: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000); Fiscal Year 2018: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000); Fiscal Year 2017: ¥42,640,000 (Direct Cost: ¥32,800,000、Indirect Cost: ¥9,840,000)
• Keywords: 発生・分化 / シグナル伝達 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

1) 脳腫瘍幹細胞（GIC）の分化と多様性誘導の分子機構：BMPによるGICの分化誘導に重要な分子としてチロシンキナーゼ型受容体EPHA6を同定した。EPHA6はBMP刺激で間接的にリン酸化が増強した。EPHA6の発現が高い脳腫瘍患者は低い患者に比べて予後が良かった。EPHA6はBMPのI型受容体ALK-2と複合体を作り、このことがBMPによるGICの細胞死の増強作用に関与していると考えられた。
2) 同所性移植を用いた各種がん細胞由来の高悪性細胞の解析：マウス膵臓がん細胞を野生型や免疫不全マウスに移植して高悪性株を樹立、悪性化に関わる分子の解析を進めた。腎細胞がん細胞の同所性移植株では腫瘍内在性炎症が増悪し肺転移が見られた。腫瘍内在性炎症を担う転写制御機構としてスーパーエンハンサー（SE）形成が関与して複数のケモカインの発現が上昇することが重要と考えられた。SEの構成分子BRD4を標的としたBET阻害剤の投与によりケモカインの発現が減少し肺転移が抑制された。
3) ES細胞および肺血管内皮細胞のBMPによる分化と多様性誘導機構：マウスES細胞分化に関わるエピジェネティック因子について、MERVL、Zscan4遺伝子の発現とSmadとの結合を指標にスクリーニングを行い、ヒストン脱メチル化酵素Kdm1aを同定した。Kdm1aはMERVL/Zscan4の発現を抑制することから、Smad1がKdm1aを阻害する働きがあることが示唆された。また、前年度までに肺高血圧症に関わる遺伝子としてATOH8を同定し、HIF2alphaの作用の抑制、血管内皮細胞の生存亢進の重要性を明らかにし、成果の取りまとめを行った。
4) 組織透明化によるマクロから１細胞レベルでの細胞ダイバーシティーの検討：組織透明化手法により、血管・リンパ管を臓器・組織レベルで解析し、さらに数理解析による画像の定量化を進めた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題は当初計画した研究はすべて順調に進行している。今年度はインパクトの高い論文を一流誌に発表し、プレスリリースを行うなど、当初の計画を超えた成果を得ることができた。
組織透明化技術については領域内外で共同研究の要望が多いことから、引き続き共同研究を進めるとともに、本領域の研究目標の一つである数理解析手法を積極的にとりいれ、透明化技術による解析結果を数理モデルで解析し、より客観的に結果を解析する手法の開発に努めている。
本研究領域では若手研究者の育成・国際交流が進められ、本研究課題でも多くの若手研究者が成果をあげた。脳腫瘍の研究では田邉諒（2019年度より特任研究員）が東京大学生命科学シンポジウム（2019年）でポスター賞を受賞した。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画に沿って今後も研究を進める。
透明化技術については、引き続き本新学術領域の他のグループとの連携で細胞ダイバーシティーの分子機構の解明に貢献する。透明化技術は数理解析によって客観的な解析を行うことが可能となると考えており、総括班とも連携しながら研究を進める。
本研究の研究成果は今後も英文雑誌に可能な限りopen accessとして発表することで、成果を広く共有する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Uppsala University(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] Bioventus LLC, Boston(米国)
• [Int'l Joint Research] Uppsala University(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] Bioventus LLC, Boston(米国)
• [Int'l Joint Research] Uppsala University(Sweden)
• [Journal Article] Epigenetic remodelling shapes inflammatory renal cancer and neutrophil-dependent metastasis (2020)
  • Author(s): Nishida Jun、Momoi Yusaku、Miyakuni Kosuke、Tamura Yusuke、Takahashi Kei、Koinuma Daizo、Miyazono Kohei、Ehata Shogo
  • Journal Title: Natue Cell Biology Volume: 110 Pages: 2063-2074
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0491-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis attenuates hypoxic responses and protects against the development of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • Author(s): Morikawa M、Mitani Y、Holmborn K、Kato T、Koinuma D、Maruyama J、Vasilaki E、Sawada H、Kobayashi M、Ozawa T、Morishita i、Bessho Y、Maeda S、Ledin J、Aburatani H、Kageyama R、Maruyama K、Heldin C-H、Miyazono K
  • Journal Title: Science Signaling. 2019; 2019 Nov 12;12(607). pii: eaay4430 Volume: 12
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay4430
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tyrosine kinase Eph receptor A6 sensitizes glioma-initiating cells towards bone morphogenetic protein-induced apoptosis (2019)
  • Author(s): Raja E, Morikawa M, Nishida J, Tanabe R, Takahashi K, Seeherman HJ, Saito N, Todo T, Miyazono K.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 3486-3496
  • DOI: 10.1111/cas.14187
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intracellular and extracellular TGF-β signaling in cancer: some recent topics. (2018)
  • Author(s): Kohei Miyazono, Yoko Katsuno, Daizo Koinuma, Shogo Ehata, Masato Morikawa
  • Journal Title: Frontiers of Medicine Volume: 12 Pages: 387-411
  • DOI: 10.1007/s11684-018-0646-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chemical Landscape for Tissue Clearing Based on Hydrophilic Reagents. (2018)
  • Author(s): Tainaka K. Murakami TC, Susaki EA, Shimizu C, Saito R, Takahashi K, Hayashi-Takagi A, Sekiya H, Arima Y, Nojima S, Ikemura M, Ushiku T, Shimizu Y, Murakami M, Tanaka KF, Iino M, Kasai H, Sasaoka T. Kobayashi K, Miyazono K, Morii E, Isa T, Fukayama M, Kakita A. Ueda HR.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 24 Pages: 2196-2210
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.056
  • NAID: 120006542018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pancreatic tumor microenvironment confers highly malignant properties on pancreatic cancer cells (2018)
  • Author(s): Takahashi K, Ehata S, Koinuma D, Morishita Y, Soda M, Mano H, Miyazono K.
  • Journal Title: Oncogene Volume: -
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0144-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a novel fusion gene HMGA2-EGFR in glioblastoma. Intemational joumal of cancer (2018)
  • Author(s): Komuro A, Raja E, Iwata C, Soda M, Isogaya K, InoY, Todo T, Aburatani H, Suzuki H, Ranjit M, Morikawa M, Natsume A, Mukasa A, Saito N, Okada H, Mano H, Miyazono K, Koinuma D.
  • Journal Title: Intemational joumal of cancer Volume: 142 Issue: 8 Pages: 1627-1639
  • DOI: 10.1002/ijc.31179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DNAメチル化を介した腎がん細胞のアポトーシス耐性獲得の分子機構 (2020)
  • Author(s): 宮國昂介、西田純、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第5回公開シンポジウム
• [Presentation] 腫瘍組織内ダイバーシティーの解析に資する全身全細胞解析技術の構築 (2020)
  • Author(s): 久保田晋平、高橋恵生、西田純、江幡正悟、田井中一貴、上田泰己、宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第5回公開シンポジウム
• [Presentation] 腎細胞がんの好中球を介した肺転移機構に対するBET阻害剤の効果の検討 (2019)
  • Author(s): 西田純、高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] マウス移植モデルを用いた膵がん新規標的分子の探索 (2019)
  • Author(s): 高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] BMP-induced homeobox transcription factor regulates differentiation of glioma-initiating cells (2019)
  • Author(s): 田邉 諒，宮園 浩平
  • Organizer: 第19回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] BET阻害剤の炎症を標的とした腎がん転移抑制効果 (2019)
  • Author(s): 西田純、桃井悠作、田村佑介、高橋恵生、鯉沼代造、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第4回公開シンポジウム
• [Presentation] 微小環境との相互作用を介した腎がん細胞のアポトーシス耐性獲得 (2019)
  • Author(s): 宮國昂介、西田純、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第4回公開シンポジウム
• [Presentation] 腎細胞がんのエンハンサーリモデリングは好中球を介した肺転移機構を誘導する (2019)
  • Author(s): 西田純、高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] 膵微小環境によるがん細胞の悪性形質の獲得機構 (2019)
  • Author(s): 高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] Roles of tumor microenvironment in pancreatic and renal cancer progression using orthotopic transplantation models (2019)
  • Author(s): Miyazono K.
  • Organizer: 2019 TGF-β Signaling Meeting in Leiden
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Analyses of cancer metastasis regulated by tumor microenvironments using orthotopic transplantation models (2019)
  • Author(s): Miyazono K, Takahashi K, Kubota SI, Miyakuni K, Nishida J, Ehata S.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Tyrosine kinase Eph receptor A6 sensitizes glioma-initiating cells towards bone morphogenetic protein-induced apoptosis (2019)
  • Author(s): Morikawa M, Raja E, Miyazono K
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Renal cancer cells acquire additional anti-apoptotic ability through the interactions with renal microenvironment (2019)
  • Author(s): Miyakuni K, Nishida J, Ehata S, Miyazono K.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Targeting metastasis-associated inflammation in renal cancer by BET inhibitor (2019)
  • Author(s): Nishida J, Tamura Y, Takahashi K, Koinuma D, Ehata S, Miyazono K.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] TGF-β family signaling in progression of cancer (The Nakahara Memorial Lecture Prize) (2019)
  • Author(s): Miyazono K, Tanabe R
  • Organizer: The 50th Commemorative International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund: New Horizons for Cancer Research and Precision Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] BMP signaling in glioblastoma (2019)
  • Author(s): Miyazono K, Tanabe R
  • Organizer: 2019 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Application of tissue clearing technology in cancer research (2019)
  • Author(s): Takahashi K, Miyazono K
  • Organizer: Elventh AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Tyrosine kinase receptor EphA6 sensitizes glioblastoma cells towards BMP-induced apoptosis (2019)
  • Author(s): Raja E, Morikawa M, Tanabe R, Ino Y, Saito N, Todo T, Miyazono K.
  • Organizer: Elventh AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of molecular mechanism of renal cancer progression using serial orthotopic transplantation model (2019)
  • Author(s): Miyakuni K, Nishida J, Ehata S, Miyazono K.
  • Organizer: Elventh AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TGF-βシグナル研究を通じた細胞ダイバーシティーの解明（基調講演） (2019)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第２回若手ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] グリオーマにおけるBMPシグナルの解析 (2019)
  • Author(s): 田邉 諒
  • Organizer: 新学術領域「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第２回若手ワークショップ
• [Presentation] がん組織不均一性を可視化するための基盤技術開発 (2019)
  • Author(s): 久保田晋平
  • Organizer: 新学術領域「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第２回若手ワークショップ
• [Presentation] 腎がんのエンハンサー解析に基づく好中球依存的肺転移制御機構の探索 (2019)
  • Author(s): 西田 純
  • Organizer: 新学術領域「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第２回若手ワークショップ
• [Presentation] TGF-β Family Signaling in Cardiovascular Diseases（真下記念講演） (2019)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] がん研究の進歩：基礎研究からゲノム医療まで (2018)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic remodeling of renal cancer cells in primary tumor microenvironment triggers neutrophil-dependent lung metastasis (2018)
  • Author(s): Nishida J, Tamura Y, Takahashi K, Koinuma D, Ehata S, Miyazono K.
  • Organizer: 第18回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] 組織透明化技術のがん研究への応用（シンポジウム） (2018)
  • Author(s): 高橋恵生、宮園浩平
  • Organizer: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 好中球依存的な腎細胞がん細胞肺転移機構を説明するエピゲノムの探索 (2018)
  • Author(s): 西田純、高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
  • Organizer: 第27回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] Various applications of tissue clearing technology in cancer research (2018)
  • Author(s): Takahashi K.
  • Organizer: 17th KICancer & StratCan Retreat (Sweden)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TGF-βファミリーのシグナル伝達とがんの浸潤・転移に関する研究（吉田富三賞受賞講演） (2018)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 透明マウスを用いたがん研究（モーニングレクチャー） (2018)
  • Author(s): 高橋恵生
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Mechanisms of action of BMPs in human malignant glioma (2018)
  • Author(s): Miyazono K.
  • Organizer: 12th International BMP conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TGF-β ファミリーによる細胞分化とダイバーシティー獲得の分子基盤 (2018)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第1回公開シンポジウム（大阪）
  • Invited
• [Presentation] TGF-β Family Signaling in Regulation of Cancer (2017)
  • Author(s): Miyazono K
  • Organizer: International Symposium on TGF-β Biology: Cell Signaling, Development and Human Diseases：中国細胞生物学学会2017年全国学術大会 (Xiamen, China)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Invasion and metastasis of cancer: Analysis of the roles of EMT using experimental animal models (2017)
  • Author(s): Miyazono K
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会（横浜）
  • Invited
• [Presentation] TGF-β ファミリーによるがん幹細胞分化とがん転移の制御機構 (2017)
  • Author(s): 宮園浩平
  • Organizer: 第63回日本病理学会秋期特別総会（東京）
  • Invited
• [Presentation] TGF-β signaling in cancer (2017)
  • Author(s): Miyazono K
  • Organizer: The 48th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund“Complexity in Cancer-host Crosstalk” (Tokyo)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer research in Japan: Past, present, and future (Keynote Session) (2017)
  • Author(s): Miyazono K
  • Organizer: National Taiwan University Cancer Center YongLin Chair Forum: The 2nd Meeting of Taiwan YongLin Healthcare Symposium series on “Immunotherapy and Precision Medicine” (Taipei, Taiwan)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん微小環境との相互作用により悪性化した腎細胞がん細胞は好中球の動態変化を誘発して肺転移を促進する (2017)
  • Author(s): 西田 純、高橋 恵生、江幡 正悟、宮園 浩平
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第４０回日本分子生物学会年会、第９０回日本生化学会大会）（神戸）
• [Presentation] Whole-body/organ profiling of cancer metastasis with CUBIC-Cancer analysis (2017)
  • Author(s): Shimpei I Kubota, Kei Takahashi, Jun Nishida, Shogo Ehata, Kazuki Tainaka, Ueda R. Hiroki, Kohei Miyazono
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第４０回日本分子生物学会年会、第９０回日本生化学会大会）（神戸）
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科・病因・病理学専攻・分子病理学分野
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp
• [Remarks] 新学術領域研究（研究提案型）細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
  • URL: http://cdiversity.umin.jp/about/index.html
• [Remarks] 第12回国際BMPカンファレンス
  • URL: https://cellular-biochemistry-tmdu.net/bmp2018/
• [Remarks] 新学術領域研究（研究提案型）細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御
  • URL: http://cdiversity.umin.jp/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経膠腫の治療および予防剤、脳腫瘍の悪性度のマーカーおよび脳腫瘍の予後 マーカー並びに脳腫瘍の悪性度および予後の判定方法並びに腫瘍増殖を抑制する抗体 (2019)
  • Inventor(s): 宮園浩平、他５名
  • Industrial Property Rights Holder: 宮園浩平、他５名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経膠腫の治療および予防剤、脳腫瘍の悪性度のマーカーおよび脳腫瘍の予後マーカー並びに脳腫瘍の悪性度および予後の判定方法 (2018)
  • Inventor(s): 宮園浩平、他５名
  • Industrial Property Rights Holder: 宮園浩平、他５名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
• [Funded Workshop] 12th International BMP conference (2018)