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Molecular mechanisms of cell differentiation and diversity by TGF-beta family members

Planned

Project AreaIntegrated analysis and regulation of cellular diversity
Project/Area Number 17H06326
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

宮園 浩平  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鯉沼 代造  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80375071)
森川 真大  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (80775833)
江幡 正悟  東京大学, 環境安全研究センター, 准教授 (90506726)
Project Period (FY) 2017-06-30 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥178,880,000 (Direct Cost: ¥137,600,000、Indirect Cost: ¥41,280,000)
Fiscal Year 2021: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000)
Fiscal Year 2020: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000)
Fiscal Year 2019: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000)
Fiscal Year 2018: ¥34,060,000 (Direct Cost: ¥26,200,000、Indirect Cost: ¥7,860,000)
Fiscal Year 2017: ¥42,640,000 (Direct Cost: ¥32,800,000、Indirect Cost: ¥9,840,000)
Keywords発生・分化 / シグナル伝達 / 癌
Outline of Annual Research Achievements

1) 脳腫瘍幹細胞におけるBMP標的分子としてサイトカイン受容体TNFRSF14 (HVEM)を同定した。TNFRSF14のリガンドを同定し、TNFRSF14が脳腫瘍細胞のオートクラインの増殖制御作用を有することを明らかにした。アルパカでヒトTNFRSF14抗体を作成してその改良を行い、抗体のin vitroおよびin vivoでの働きなどの確認を進めている。
2) 同所性移植で樹立したヒト膵がん細胞高悪性株に特異的に発現するタンパク質としてNTSR1を同定した。NTSR1は膵臓がんの予後と関連し、in vivoで腫瘍形成や転移能に関与していた。NTSR1はニューロテンシンに結合してMAPKやNFκBシグナルを活性化し、NTSR1の拮抗薬はin vivoで腫瘍形成を抑制した。同所性移植で得らたヒト腎細胞がん細胞はUQCRH遺伝子の発現低下を介して細胞死に影響を与えることが明らかとなった。
3) マウスES細胞の多様性を検討する際に、BMPと同じTGF-βファミリーの因子であるアクチビンの関与の検討が必要となった。アクチビンに選択性の高い阻害剤としてリガンドトラップの阻害剤FSTL3-Fcを開発した。この阻害剤は、アクチビンに加えてES細胞の機能には関係しないGDF-8/11に選択性が高く、BMPを含む他のTGF-βファミリーのリガンドには結合しなかった。FSTL3-Fc存在下でのBMPシグナルに関する解析を施行予定である。一方、GDF-8は骨格筋肥大を負に制御する因子であることから、FSTL3-Fcの投与によりマウスの全身の骨格筋肥大を誘導することを見出したため成果の取りまとめを行った。
4) 組織透明化技術により観察されるマウスのリンパ管および血管の3次元構造の生理的また病理学的変化について、数理科学的手法による新たな評価系を立ち上げた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究課題は当初計画した研究は順調に進行し、さらに当初予定していなかった成果が得られている。組織透明化技術については実験手技を広く共有するためにプロトコールを詳細に記載した論文を発表し、領域内外で共同研究を進めた。また本領域の研究目標の一つである数理解析手法をとりいれ、透明化技術による解析結果を数理モデルで解析している。
マウスES細胞のBMPによる分化と多様性誘導機構の研究の過程で、FSTL3がアクチビンだけでなくGDF-8/11にも作用することを見出し、骨格筋の肥大を誘導するという興味深い成果を得たので成果の取りまとめを行った。
本研究領域では若手研究者の育成・国際交流が進められ、本研究課題でも多くの若手研究者が成果をあげた。連携研究者の高橋恵生は日本がん転移学会、日本分子標的治療学会の研究奨励賞を受賞し、数理科学研究に関するシンポジウムで招待講演をおこなった。

Strategy for Future Research Activity

組織透明化技術については、引き続き解析技術を本新学術領域の他のグループと共有し、細胞ダイバーシティーの分子機構の解明に貢献する。透明化技術の数理解析について、引き続き総括班と連携しながら研究を進める。
FSTL3の研究は高齢社会における問題であるサルコペニアなどの治療に応用できる可能性があることから更なる研究を続ける。
これまでと同様に本研究の研究成果は今後も英文雑誌に可能な限りopen accessとして発表することで、成果を広く共有する。

Report

(4 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(70 results)

All 2021 2020 2019 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (6 results) Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 10 results) Presentation (45 results) (of which Int'l Joint Research: 11 results,  Invited: 21 results) Remarks (5 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results) Funded Workshop (1 results)

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      Kubota SI, Takahashi K, Mano T, Matsumoto K, Katsumata T, Shi S, Tainaka K, Ueda HR, Ehata S, Miyazono K.
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 4 Pages: 294-294

    • DOI

      10.1038/s42003-021-01786-y

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    • Journal Title

      Nat Commun.

      Volume: 12 Pages: 863-863

    • DOI

      10.1038/s41467-021-21160-0

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      Molecular Oncology

      Volume: 15 Pages: 151-166

    • DOI

      10.1002/1878-0261.12815

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      Volume: 1 Pages: 100191-100191

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      Nishida Jun、Momoi Yusaku、Miyakuni Kosuke、Tamura Yusuke、Takahashi Kei、Koinuma Daizo、Miyazono Kohei、Ehata Shogo
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      Volume: 110 Pages: 2063-2074

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      Science Signaling. 2019; 2019 Nov 12;12(607). pii: eaay4430

      Volume: 12

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      10.1126/scisignal.aay4430

    • NAID

      120006902530

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      Volume: 110 Pages: 3486-3496

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      Volume: 12 Pages: 387-411

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      10.1007/s11684-018-0646-8

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      Cell Reports

      Volume: 24 Pages: 2196-2210

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.07.056

    • NAID

      120006542018

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      Takahashi K, Ehata S, Koinuma D, Morishita Y, Soda M, Mano H, Miyazono K.
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    • DOI

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      Intemational joumal of cancer

      Volume: 142 Issue: 8 Pages: 1627-1639

    • DOI

      10.1002/ijc.31179

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    • Invited
  • [Presentation] 好中球依存的な腎細胞がん細胞肺転移機構を説明するエピゲノムの探索2018

    • Author(s)
      西田純、高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平
    • Organizer
      第27回日本がん転移学会学術集会・総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Various applications of tissue clearing technology in cancer research2018

    • Author(s)
      Takahashi K.
    • Organizer
      17th KICancer & StratCan Retreat (Sweden)
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] TGF-βファミリーのシグナル伝達とがんの浸潤・転移に関する研究(吉田富三賞受賞講演)2018

    • Author(s)
      宮園浩平
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
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      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 透明マウスを用いたがん研究(モーニングレクチャー)2018

    • Author(s)
      高橋恵生
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Mechanisms of action of BMPs in human malignant glioma2018

    • Author(s)
      Miyazono K.
    • Organizer
      12th International BMP conference
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] TGF-β ファミリーによる細胞分化とダイバーシティー獲得の分子基盤2018

    • Author(s)
      宮園浩平
    • Organizer
      新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御」第1回公開シンポジウム(大阪)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] TGF-β Family Signaling in Regulation of Cancer2017

    • Author(s)
      Miyazono K
    • Organizer
      International Symposium on TGF-β Biology: Cell Signaling, Development and Human Diseases:中国細胞生物学学会2017年全国学術大会 (Xiamen, China)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Invasion and metastasis of cancer: Analysis of the roles of EMT using experimental animal models2017

    • Author(s)
      Miyazono K
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会(横浜)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] TGF-β ファミリーによるがん幹細胞分化とがん転移の制御機構2017

    • Author(s)
      宮園浩平
    • Organizer
      第63回日本病理学会秋期特別総会(東京)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] TGF-β signaling in cancer2017

    • Author(s)
      Miyazono K
    • Organizer
      The 48th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund“Complexity in Cancer-host Crosstalk” (Tokyo)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cancer research in Japan: Past, present, and future (Keynote Session)2017

    • Author(s)
      Miyazono K
    • Organizer
      National Taiwan University Cancer Center YongLin Chair Forum: The 2nd Meeting of Taiwan YongLin Healthcare Symposium series on “Immunotherapy and Precision Medicine” (Taipei, Taiwan)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] がん微小環境との相互作用により悪性化した腎細胞がん細胞は好中球の動態変化を誘発して肺転移を促進する2017

    • Author(s)
      西田 純、高橋 恵生、江幡 正悟、宮園 浩平
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会)(神戸)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Whole-body/organ profiling of cancer metastasis with CUBIC-Cancer analysis2017

    • Author(s)
      Shimpei I Kubota, Kei Takahashi, Jun Nishida, Shogo Ehata, Kazuki Tainaka, Ueda R. Hiroki, Kohei Miyazono
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会)(神戸)
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      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科・病因・病理学専攻・分子病理学分野

    • URL

      http://beta-lab.umin.ac.jp

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      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 新学術領域研究(研究提案型)細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御

    • URL

      http://cdiversity.umin.jp/about/index.html

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      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 新学術領域研究(研究提案型)細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御

    • URL

      http://cdiversity.umin.jp/about/index.html

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      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 第12回国際BMPカンファレンス

    • URL

      https://cellular-biochemistry-tmdu.net/bmp2018/

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      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 新学術領域研究(研究提案型)細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御

    • URL

      http://cdiversity.umin.jp/index.html

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      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 神経膠腫の治療および予防剤、脳腫瘍の悪性度のマーカーおよび脳腫瘍の予後 マーカー並びに脳腫瘍の悪性度および予後の判定方法並びに腫瘍増殖を抑制する抗体2019

    • Inventor(s)
      宮園浩平、他5名
    • Industrial Property Rights Holder
      宮園浩平、他5名
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
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      2019 Annual Research Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 神経膠腫の治療および予防剤、脳腫瘍の悪性度のマーカーおよび脳腫瘍の予後マーカー並びに脳腫瘍の悪性度および予後の判定方法2018

    • Inventor(s)
      宮園浩平、他5名
    • Industrial Property Rights Holder
      宮園浩平、他5名
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2018
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      2018 Annual Research Report
  • [Funded Workshop] 12th International BMP conference2018

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      2018 Annual Research Report

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Published: 2017-07-04   Modified: 2021-12-27  

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