Model construction and theorization of intercell interactions

• Project Area: Integrated analysis and regulation of cellular diversity
• Project/Area Number: 17H06330
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Iwate University
• Principal Investigator: 川崎 秀二 岩手大学, 理工学部, 准教授 (10282922)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 富田 浩史 岩手大学, 理工学部, 教授 (40302088) ; 菅野 江里子 岩手大学, 理工学部, 准教授 (70375210)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥79,560,000 (Direct Cost: ¥61,200,000、Indirect Cost: ¥18,360,000); Fiscal Year 2021: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2020: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2019: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2018: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2017: ¥21,320,000 (Direct Cost: ¥16,400,000、Indirect Cost: ¥4,920,000)
• Keywords: 遺伝子発現量 / 卵巣がん / 主成分分析 / 局所相関 / 擬似時間 / 卵巣癌 / 主成分固有値 / がん / 遺伝子 / 一細胞解析 / 細胞クラスタ間相互作用 / 数理モデル / クラスタリング / 連鎖関係 / 分子経路ネットワーク / 確率モデル / 相転移 / 弾性と塑性 / 細胞分化スイッチング

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、遺伝子発現量データに対し主成分分析に基づく遺伝子ネットワーク推定の基礎的部分の研究を行った．元の遺伝子発現量データから作る固有ベクトルをとってそれを寄与の大きい順に第１主成分、第２主成分、...のようにとっていく．この主成分に対し、各発現量ベクトルとの局所的な相関をとる事で、局所的な遺伝子群との挙動が似ているものを抽出した．その結果、各主成分ベクトルとして、一まとまりの遺伝子群と見られるものがいずれも抽出されている事が分かった．機能的に協働する可能性が高いものや遺伝子データベースから相互作用する事が知られているものなどが遺伝子群として抽出されている．ただ、現時点では、目視で見つかった局所相関の似た遺伝子群のみについて抽出する事が出来ている状態である．これを、似た局所相関を持つ遺伝子群を自動的に抽出できるようにする必要がある．
また、事例研究における解析として、以下の事を行なった．遺伝的に失明を来すラット（RCSラット）に当研究室で開発したオプトジェネティクス遺伝子（ｍVCｈR1)を導入することによって、視機能を回復できることが明らかとなっている。mVChR1が機能するためには、ビタミンAであるレチナールが細胞に供給される必要があるが、その供給のメカニズムは不明である。今回、NGS解析により網羅的に遺伝子発現を調べた結果、失明した網膜で発現が低下するレチナール関連酵素群の再活性化が見られ、これらがmVChR1の機能発現に重要な役割を担っている可能性が示された。また、これらの発現亢進とともに、mVChR1遺伝子を導入したラットでは、網膜変性を増長させると考えられる遺伝群の発現低下が確認された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

がん検体からの遺伝子発現量データは、時間情報を含んでおらず遺伝子ネットワークの推定が基本的に困難であるのに加え、これまで様々な解析を適用してみたもののそれらは残念ながらいずれも不調に終わっている．それについては、単なる既存のデータ解析手法の適用では大雑把過ぎてうまくいかないという状況のある事が分かった．遺伝子発現量ベクトルの局所的特徴を抽出するように細やかな解析をするべきであるという事、可能な限り既存の生物学的知見を教師有り学習として補足していく事などが重要であると考えるに至った．
事例研究における解析については、概ね順調に進展している．mVChR1の機能発現に関わる分子を特定できたことに加え、新たに、網膜変性に関わる遺伝子群を見出すことができ、新たな展開が期待できている．

Strategy for Future Research Activity

2019年度後半からは、そのような考えに立って局所的な情報を細やかに抽出するような解析手法の適用を進めており、今後もその路線で取り組んでいきたいと考えている．また、共同研究者との連携をより密にし、方向性議論や現状の共有等の打ち合わせをこまめに行っていくようにする．さらに、学内の生物学者や大学院生による生物学的見解、解析プログラムの作成補助等、多数の協力を依頼していきたい．
事例研究における解析については、高機能化したmVChR1を導入し、変動遺伝子の発現が変化するかを検証するとともに、遺伝子改変動物を作製し、網膜変性保護効果を調べる．

Research Products

• [Journal Article] Presence of ES1 homolog in the mitochondrial intermembrane space of porcine retinal cells (2020)
  • Author(s): S. Utsumi, K. Sakamoto, T. Yamashita, H. Tomita, E. Sugano, K. Ishida, E. Ishiyama and T. Ozaki
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 524 Pages: 542-548
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mathematical Analysis of Gefitinib Resistance Caused by MET Amplification (2019)
  • Author(s): T. Ito, Y. Kumagai, K. Itano, T. Maruyama, K. Tamura, S. Kawasaki, T. Suzuki and Y. Murakami
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Comm. Volume: 9:511(3) Pages: 544-550
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human-Derived Corneal Epithelial Cells Expressing Cell Cycle Regulators as a New Resource for in vitro Ocular Toxicity Testing (2019)
  • Author(s): Fukuda T, Gouko R, Eitsuka T, Suzuki R, Takahashi K, Nakagawa K, Sugano E1 Tomita H, Kiyono
  • Journal Title: Front Genet Volume: 10 Pages: 587-587
  • DOI: 10.3389/fgene.2019.00587
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroprotective effect of a dietary supplement against glutamate-induced excitotoxicity in retina (2019)
  • Author(s): Kurose T, Sugano E, Sugai A, Shiraiwa R, Kato M, Mitsuguchi Y, Takai Y, Tabata K, Honma Y, Tomita H
  • Journal Title: Int J Ophthalmol Volume: 12 Pages: 1231-1237
  • DOI: 10.18240/ijo.2019.08.01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Overexpression of acid-Ceramidase (ASAH1) Protects Retinal Cells (ARPE19) from Oxidative Stress (2019)
  • Author(s): Sugano E, Edwards G, Saha S, Wilmott LA, Grambergs RC, Mondal K, Qi H, Stiles M, Tomita H, Manda N
  • Journal Title: J. Lipid Res. Volume: 60(1) Pages: 30-43
  • DOI: 10.1194/jlr.m082198
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] N-methyl-N-nitrosourea-induced photoreceptor degeneration is inhibited by nicotinamide via the blockade of upstream events before the phosphorylation of signaling proteins. (2019)
  • Author(s): Sugano E, Tabata K, Takezawa T, Shiraiwa R, Muraoka H, Metoki T, Kudo A, Nakazawa M, Tomita H, Iwama Y
  • Journal Title: Biomed Res Int Volume: 2019 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1155/2019/3238719
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Natronomonas pharaonis halorhodopsin Ser81 plays a role in maintaining chloride ions near the Schiff base (2019)
  • Author(s): Sakajiri Yuko、Sugano Eriko、Watanabe Yoshito、Sakajiri Tetsuya、Tabata Kitako、Kikuchi Takeshi、Tomita Hiroshi
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 503 Pages: 2326-2332
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.156
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Data analytic study of the homothermal maintenance mechanism of Skunk Cabbage : Capturing pre-equilibrium characteristics using extended poisson model (2018)
  • Author(s): Kawasaki S, Ito K
  • Journal Title: BIOPHYSICS Volume: 15 Issue: 0 Pages: 235-250
  • DOI: 10.2142/biophysico.15.0_235
  • NAID: 130007506150
  • ISSN: 2189-4779
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mathematical modeling and analysis of ErbB3 and EGFR dimerization process for the gefitinib resistance (2018)
  • Author(s): Itano Keiko, Ito Takeshi, Kawasaki Shuji, Murakami Yoshinori, Suzuki Takashi
  • Journal Title: JSIAM Letters Volume: 10 Issue: 0 Pages: 33-36
  • DOI: 10.14495/jsiaml.10.33
  • NAID: 130007431148
  • ISSN: 1883-0609, 1883-0617
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The poly-cistronic expression of four transcriptional factors (CRX, RAX, NEURO-D, OTX2) in fibroblasts via retro- or lentivirus causes partial reprogramming into photoreceptor cells (2018)
  • Author(s): Fukuda T, Ishizawa Y, Donai K, Sugano E, Tomita H.
  • Journal Title: Cell Biol. Int. Volume: - Pages: 608-614
  • DOI: 10.1002/cbin.10942
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kinetic profiles of photocurrents in cells expressing two types of channelrhodopsin genes. (2018)
  • Author(s): Watanabe Y, Sugano E, Tabata K, Ozaki T, Saito T, Tamai M, Tomita H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 12;496(3) Pages: 814-819
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.149
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣がん遺伝子発現量データの主成分に基づく遺伝子ネットワーク解析 (2020)
  • Author(s): S. Kawasaki
  • Organizer: 細胞ダイバース第５回公開シンポジウム
• [Presentation] Testing the Limit Cycle Behavior in Homothermal Maintenance of Skunk Cabbage (2019)
  • Author(s): E. Turtgtokh and S. Kawasaki
  • Organizer: Int. Conf. Appl. Phys. Math.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] On the Limit Cycle Behavior in Homothermal Maintenance of Skunk Cabbage (2019)
  • Author(s): E. Turtgtokh and S. Kawasaki
  • Organizer: 日本応用数理学会年会
• [Presentation] 卵巣がん遺伝子発現量ベクトルにおけるEMT関連主成分と近接する他遺伝子群の抽出について (2019)
  • Author(s): S. Kawasaki
  • Organizer: 細胞ダイバース第4回公開シンポジウム
• [Presentation] Gene Therapy using our developed mVChR1 gene for Retinitis Pigmentosa (2019)
  • Author(s): E. Sugano
  • Organizer: 第123m回日本眼科学会総会International Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 視覚再生のための遺伝子治療 (2019)
  • Author(s): 冨田浩史、田端希多子、菅野江里子
  • Organizer: 第123m回日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子治療による視覚再建 (2019)
  • Author(s): 冨田浩史、田端希多子、菅野江里子
  • Organizer: 第354回岩手県眼科医会
  • Invited
• [Presentation] 視覚再建のための遺伝子治療ー臨床試験に向けて (2019)
  • Author(s): 冨田浩史、田端希多子、菅野江里子
  • Organizer: 群馬県網膜色素変性症協会（JRPS群馬）記念医療講演会
  • Invited
• [Presentation] 視覚経路の再建により誘導される神経栄養因子の網羅的解析 (2019)
  • Author(s): 冨田浩史、田端希多子、菅野江里子
  • Organizer: 細胞ダイバース第５回公開シンポジウム
• [Presentation] 新規ステップ機能型チャネルロドプシンの特性解析 (2019)
  • Author(s): 渡邊義人、アリアルアシーらるび、菅野江里子、冨田浩史
  • Organizer: 日本動物学会東北支部会
• [Presentation] 認知症モデルラットに対する保護薬の効果検討 (2019)
  • Author(s): 熊谷俊哉, 田端希多子, 菅野江里子, 冨田浩史
  • Organizer: 日本動物学会東北支部会
• [Presentation] マーモセット自閉症モデル大脳皮質樹状突起スパインのin vivo２光子顕微鏡観察 (2019)
  • Author(s): 野口 潤、渡辺 恵、三嶋 晶、中垣 慶子、磯田 李紗、境 和久、菅野 江里子、冨田 浩史、渡我部 昭哉、山森 哲雄、水上 浩、一戸 紀孝
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会
• [Presentation] 遺伝子治療による視機能再建 (2019)
  • Author(s): 冨田浩史、田端希多子, 菅野江里子
  • Organizer: 日本眼薬理学会
• [Presentation] 神経細胞の再活性化によるRNAパターンの網羅的解析 (2019)
  • Author(s): 菅野江里子,田端希多子,熊谷俊哉,冨田浩史
  • Organizer: 細胞ダイバース第５回公開シンポジウム
• [Presentation] On the Chaotic Dynamics in Homothermal Maintenance of Skunk Cabbage (2018)
  • Author(s): E. Turtogtokh and S. Kawasaki
  • Organizer: 日本応用数理学会年会
• [Presentation] ザゼンソウ温度制御メカニズムのデータ解析的考察 (2018)
  • Author(s): 川崎秀二、梅川結、伊藤菊一
  • Organizer: RIMS共同研究「数理農学の基盤作りに向けて」
• [Remarks] 岩手大学 視覚神経科学研究室
  • URL: http://web.cc.iwate-u.ac.jp/~htomita/vis-neurosci/
• [Remarks] 失明者の視覚再建
  • URL: https://www.crieto.hosp.tohoku.ac.jp/seedlist/seed23.html
• [Remarks] 「生物・細胞」をソフトウェア制御する「再生医療」に着手
  • URL: https://www.jig-saw.com/news/20161226/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 改変チャネルロドプシン (2020)
  • Inventor(s): 冨田浩史、菅野江里子
  • Industrial Property Rights Holder: 岩手大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
• [Patent(Industrial Property Rights)] 改変光受容クロライドチャネル (2020)
  • Inventor(s): 冨田浩史、菅野江里子
  • Industrial Property Rights Holder: 岩手大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020