Informational thermodynamics of biomolecular crowding systems in water

• Project Area: Chemical Approaches for Miscellaneous / Crowding Live Systems
• Project/Area Number: 17H06353
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 田中 成典 神戸大学, システム情報学研究科, 教授 (10379480)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥62,790,000 (Direct Cost: ¥48,300,000、Indirect Cost: ¥14,490,000); Fiscal Year 2021: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2020: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2019: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2018: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2017: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000)
• Keywords: 生体高分子 / 細胞内夾雑環境 / 情報熱力学 / 量子性 / 水 / 分子夾雑 / 第一原理計算 / 生体分子 / 非平衡熱力学 / 生命の起源 / ハイパフォーマンス・コンピューティング / 蛋白質 / 核酸 / 分子認識 / システム生物学

Outline of Annual Research Achievements

分子夾雑環境下における生命化学の総合的理解に向けて、2019年度は以下の検討を進めた。(1)アルツハイマー病の原因とされるAβ42アミロイド繊維をモデルとして、水中におけるATPによるタンパク質凝集構造溶解の微視的メカニズムの検討を行った。分子動力学（MD）シミュレーションを用いた解析により、ATPはAβ42モノマーの主鎖原子に配位することが確認され、アミロイド線維形成に必要なモノマー同士の主鎖原子を使った水素結合の形成を阻害し熱平衡を解離方向に移動させる要因になると考えられた。一方、Aβ42オリゴマー形成の熱力学的安定性に対してはATPによる有意な効果は見られず、解離過程の活性化障壁はATPによって影響を受けず、ATPには速度論的にオリゴマー解離自体を加速する効果はないことがわかった。以上より、ATPによるAβ42線維溶解は水溶液中のオリゴマー平衡構造の遷移に基づき理解できると結論し、論文で報告した。(2)細胞内の水環境ナノ領域での熱伝導や温度緩和のメカニズムを解明するための分子シミュレーションを行った。半径と温度の異なった2成分剛体球系における温度緩和のMDシミュレーションを実行し、一般化されたボルツマン方程式による解析結果と比較検討した。また、水中に置かれた高温のタンパク質から周囲の溶媒への熱伝導のMDシミュレーションを行い、ナノ領域における熱伝導度・熱コンダクタンスの定量的評価を行った。さらに、水環境下でのナノスケールの量子化熱伝導の理論解析も進めた。(3)マクロな生命現象に近いシステムとして、光合成における励起エネルギー移動ならびに脳内の意識や記憶形成に対する量子モデルの検討も進めている。前者に関しては、FMOタンパク質を例にとって、第一原理的に計算された色素のエネルギー準位ならびに色素間の電子的カップリングに対する計算結果の最適性・妥当性の評価を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記「研究実績の概要」でも述べたように、「水を通して見る生体分子夾雑系の情報熱力学」をテーマとした研究が着実に進行している。研究グループ内の組織的にも、代表者・田中、連携研究者・蛯名に加えて、神戸大学助教・島村孝平（2020年3月より熊本大学に異動）、本プロジェクトの特命講師・栗崎以久男、さらにプロジェクト研究員（梅垣、西山、スタリコフ）が連携研究者として加わり、研究体制が整った。これらの研究チームメンバーが協力して、今後、「水を通して見る生体分子夾雑系の情報熱力学」テーマに関わる理論的手法の整備や計算機シミュレーションの実行を進めるとともに、本科研費新学術領域「分子夾雑の生命化学」の他の研究グループ（公募研究班も含む）と連携して、実験-シミュレーションの共同研究をさらに推進する予定である。実際、甲南大学の杉本グループとの非標準核酸構造に関する研究が進展中であり、また、アミロイド繊維や細胞内相分離の研究に関しても、大阪大学・後藤グループとの連携を視野に入れている。さらに今後、2020年4月に神戸大学講師として着任した森義治も研究プロジェクトに加わり、新規分子シミュレーション手法の開発や、麻酔や翻訳のメカニズム解明に向けた応用研究を開始する予定である。なお、本研究プロジェクトにおいて開発を進めているインシリコ計算手法を新型コロナウイルスに対する治療薬の設計に生かすことも可能であり、社会的要請の喫緊性に鑑みて、適宜応用計算も進めている。

Strategy for Future Research Activity

(1) 2019年度から引き続き、Aβ42を主なモデルとして、タンパク質の凝集ならびに溶解メカニズムの解明を進める。ATPなどによるタンパク質溶解の物理化学的な仕組みの解明や、ATPによる溶解作用が確認されているFUSやTAFなどの機能性タンパク質に対する溶解過程の動力学的および熱力学的性質のシミュレーションを行い、凝集・溶解メカニズムの解明を行う予定である。また、通常の全原子MDシミュレーションでは多大な計算コストを要するタンパク質の凝集・解離プロセスを効率よく計算できる手法の開発も並行して行う。そして、同様の問題意識をもった領域内の実験研究者との議論も進め、ATPなどのhydrotropeによるタンパク質凝集体溶解メカニズムの解明を目指すとともに、広く「相分離生物学」の発展に寄与する。(2) 細胞内分子夾雑環境下での温度緩和・熱伝導の分子シミュレーションをさらに進め、タンパク質や核酸分子の関わる化学反応により発生した熱がどのような時間・空間スケールで伝導・緩和するかの統一的・定量的描像を与え、「温度生物学」のより深い理解へとつなげる。また、実際に細胞内の局所温度変化を計測している実験研究者とのコラボレーションも開始する。(3) 今年度以降、生体内分子夾雑環境下における量子効果に着目した研究をさらに推進する。上記(2)においても既に量子化熱伝導の解析を始めているが、それに加え、細胞内あるいは細胞間のnmからμm以上のメゾスケールにおいて、量子コヒーレンスが果たす物理化学・生物学的役割について、第一原理の分子シミュレーションに基づいた理論解析を進める。具体的な対象としては、光合成系や脳神経系を考えており、情報科学の観点から見た生命機能の解明に寄与したいと考えている。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カールスルーエ工科大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] カールスルーエ工科大学(ドイツ)
• [Journal Article] Application of singular value decomposition to the inter-fragment interaction energy analysis for ligand screening (2020)
  • Author(s): Maruyama Keiya、Sheng Yinglei、Watanabe Hirofumi、Fukuzawa Kaori、Tanaka Shigenori
  • Journal Title: Molecules Volume: 1132 Pages: 1185-1185
  • DOI: 10.1016/j.comptc.2018.04.001
  • NAID: 120006482609
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] New Modified Deoxythymine with Dibranched Tetraethylene Glycol Stabilizes G-Quadruplex Structures (2020)
  • Author(s): Tateishi-Karimata Hisae、Ohyama Tatsuya、Muraoka Takahiro、Tanaka Shigenori、Kinbara Kazushi、Sugimoto Naoki
  • Journal Title: Molecules Volume: 25 Pages: 705-705
  • DOI: 10.3390/molecules25030705
  • NAID: 120006811187
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Strongly Coupled Electron Liquid: Ab Initio Path Integral Monte Carlo Simulations and Dielectric Theories (2020)
  • Author(s): T. Dornheim, T. Sjostrom, S. Tanaka, and J. Vorberger
  • Journal Title: Physical Review B Volume: 101 Pages: 045129-045129
  • DOI: 10.1103/physrevb.101.045129
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-Equilibrium Quantum Electrodynamics in Open Systems as a Realizable Representation of Quantum Field Theory of the Brain (2020)
  • Author(s): A. Nishiyama, S. Tanaka, and J.A. Tuszynski
  • Journal Title: Entropy Volume: 22 Pages: 43-43
  • DOI: 10.3390/e22010043
  • NAID: 120006823996
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ab Initio Molecular Dynamics Study of Prebiotic Production Processes of Organic Compounds at Meteorite Impacts on Ocean (2019)
  • Author(s): K. Shimamura, F. Shimojo, A. Nakano, and S. Tanaka
  • Journal Title: J. Comput. Chem. Volume: 40 Pages: 349-359
  • DOI: 10.1002/jcc.25606
  • NAID: 120006734928
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] <b>Development of an automated fragment molecular orbital (FMO) calculation protocol toward construction of quantum mechanical </b><b>calculation database for large biomolecules </b> (2019)
  • Author(s): Watanabe Chiduru、Watanabe Hirofumi、Okiyama Yoshio、Takaya Daisuke、Fukuzawa Kaori、Tanaka Shigenori、Honma Teruki
  • Journal Title: CBIJ Volume: 19 Issue: 0 Pages: 5-18
  • DOI: 10.1273/cbij.19.5
  • NAID: 130007618360
  • ISSN: 1347-0442, 1347-6297
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fragment Molecular Orbital Calculations with Implicit Solvent Based on the Poisson-Boltzmann Equation: II. Protein and Its Ligand-Binding System Studies (2019)
  • Author(s): Y. Okiyama, C. Watanabe, K. Fukuzawa, Y. Mochizuki, T. Nakano, S. Tanaka
  • Journal Title: J. Phys. Chem. B Volume: 123 Pages: 957-973
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.8b09326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-Equilibrium Quantum Brain Dynamics: Super-Radiance and Equilibration in 2+1 Dimensions (2019)
  • Author(s): A. Nishiyama, S. Tanaka, and J.A. Tuszynski
  • Journal Title: Entropy Volume: 21 Pages: 1066-1066
  • DOI: 10.3390/e21111066
  • NAID: 120006777079
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ATP Converts Aβ42 Oligomer into Off-Pathway Species by Making Contact with Its Backbone Atoms Using Hydrophobic Adenosine (2019)
  • Author(s): I. Kurisaki and S. Tanaka
  • Journal Title: J. Phys. Chem. B Volume: 123 Pages: 9922-9933
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.9b07984
  • NAID: 120006775976
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidelines for Creating Artificial Neural Network Empirical Interatomic Potential from First-Principles Molecular Dynamics Data under Specific Conditions and Its Application to α-Ag2Se (2019)
  • Author(s): K. Shimamura, S. Fukushima, A. Koura, F. Shimojo, M. Misawa, R.K. Kalia, A. Nakano, P. Vashishta, T. Matsubara, and S. Tanaka
  • Journal Title: Journal of Chemical Physics Volume: 151 Pages: 124303-124303
  • DOI: 10.1063/1.5116420
  • NAID: 120006734929
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Towards Good Correlation between Fragment Molecular Orbital Interaction Energies and Experimental IC50 for Ligand Binding: A Case Study of p38 MAP Kinase (2018)
  • Author(s): Y. Sheng, H. Watanabe, K. Maruyama, C. Watanabe, Y. Okiyama, T. Honma, K. Fukuzawa, S. Tanaka
  • Journal Title: Comput. Struct. Biotech. J. Volume: 16 Pages: 421-434
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2018.10.003
  • NAID: 120006549198
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Computational Analysis of the Interaction Energies between Amino Acid Residues of the Measles Virus Hemagglutinin and Its Receptors (2018)
  • Author(s): F. Xu, S. Tanaka, H. Watanabe, Y. Shimane, M. Iwasawa, K. Ohishi, T. Maruyama
  • Journal Title: Viruses Volume: 10
  • DOI: 10.3390/v10050236
  • NAID: 120006488447
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fragment Molecular Orbital Calculations with Implicit Solvent Based on the Poisson?Boltzmann Equation: Implementation and DNA Study (2018)
  • Author(s): Okiyama Yoshio、Nakano Tatsuya、Watanabe Chiduru、Fukuzawa Kaori、Mochizuki Yuji、Tanaka Shigenori
  • Journal Title: J. Phys. Chem. B Volume: 122 Pages: 4457-4471
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.8b01172
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pursuing origins of (poly)ethylene glycol-induced G-quadruplex structural modulations (2018)
  • Author(s): M. Trajkovski, T. Endoh, H. Tateishi-Karimata, T. Ohyama, S. Tanaka, J. Plavec, N. Sugimoto
  • Journal Title: Nucl. Acids Res. Volume: 46 Pages: 4301-4315
  • DOI: 10.1093/nar/gky250
  • NAID: 120006473632
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Newly characterized interaction stabilizes DNA structure: oligoethylene glycols stabilize G-quadruplexes CH?π interactions (2017)
  • Author(s): Tateishi-Karimata Hisae、Ohyama Tatsuya、Muraoka Takahiro、Podbevsek Peter、Wawro Adam M.、Tanaka Shigenori、Nakano Shu-ichi、Kinbara Kazushi、Plavec Janez、Sugimoto Naoki
  • Journal Title: Nuc. Acids Res. Volume: 45 Pages: 7021-7030
  • DOI: 10.1093/nar/gkx299
  • NAID: 120006360188
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An Effective Microscopic Index Associated with Cell Survival and DNA Lesions for Estimating Radiation Risk (2017)
  • Author(s): K. Yoshinari, S. Tanaka, K. Ebina
  • Journal Title: J. Environ. Health Sci. Volume: 3 Pages: 1-5
  • DOI: 10.15436/2378-6841.17.1187
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Improved Equation of State for Finite-Temperature Spin-Polarized Electron Liquids on the Basis of Singwi-Tosi-Land-Sjolander Approximation (2017)
  • Author(s): S. Tanaka
  • Journal Title: Contrib. Plasma Phys. Volume: 57 Pages: 126-136
  • DOI: 10.1002/ctpp.201600096
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cosolvent-Based Molecular Dynamics for Ensemble Docking: Practical Method for Generating Druggable Protein Conformations (2017)
  • Author(s): S. Uehara, S. Tanaka
  • Journal Title: J. Chem. Inf. Model. Volume: 57 Pages: 742-756
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.6b00791
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Meteorite impacts on ancient oceans opened up multiple NH3 production pathways (2017)
  • Author(s): Kohei Shimamura, Fuyuki Shimojo, Aiichiro Nakano, and Shigenori Tanaka
  • Journal Title: Phys. Chem. Chem. Phys. Volume: 印刷中 Pages: 11655-11667
  • DOI: 10.1039/c7cp00870h
  • NAID: 120006318803
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structural transition of solvated H-Ras/GTP revealed by molecular dynamics simulation and local network entropy (2017)
  • Author(s): Matsunaga Shota、Hano Yuta、Saito Yuta、Fujimoto Kazuhiro J.、Kumasaka Takashi、Matsumoto Shigeyuki、Kataoka Tohru、Shima Fumi、Tanaka Shigenori
  • Journal Title: J. Mol. Graph. Model. Volume: 77 Pages: 51-63
  • DOI: 10.1016/j.jmgm.2017.07.028
  • NAID: 120006406708
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Information Geometrical Characterization of the Onsager-Machlup Process (2017)
  • Author(s): S. Tanaka
  • Journal Title: Chem. Phys. Lett. Volume: 689 Pages: 152-155
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2017.10.005
  • NAID: 120006375911
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Theoretical Analysis of Activity Cliffs among Benzofuranone Class Pim1 Inhibitors Using the Fragment Molecular Orbital Method with Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (FMO+MM-PBSA) Approach (2017)
  • Author(s): C. Watanabe, H. Watanabe, K. Fukuzawa, L. Parker, Y. Okiyama, H. Yuki, S. Yokoyama, H. Nakano, S. Tanaka, T. Honma
  • Journal Title: Journal of Chemical Information and Modeling Volume: 57 Pages: 2996-3010
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00110
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 生命と量子 (2019)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: JST-CREST「生命動態の理解と制御のための基盤技術の創出」研究領域・第12回数理デザイン道場
  • Invited
• [Presentation] 多体問題と生命 (2019)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 研究会「計算生命科学：多体問題から生命システムへ」
  • Invited
• [Presentation] Perspectives of Computational Drug Discovery: AMED-BINDS Activities in Japan (2019)
  • Author(s): S. Tanaka
  • Organizer: AHeDD2019/IPAB2019 Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Quantum Brain Dynamics from a Viewpoint of Field Theory (2019)
  • Author(s): S. Tanaka and A. Nishiyama
  • Organizer: The 2nd Workshop on Quantum Cognition
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] FMOデータベースの情報科学的な活用 (2019)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
  • Invited
• [Presentation] ライフサイエンスと量子コンピューティング (2018)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 第25回バイオメディカル研究会
  • Invited
• [Presentation] BINDSインシリコユニットの紹介 (2018)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: CBI学会2018年大会
  • Invited
• [Presentation] インシリコ創薬の展望 (2018)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 第56回日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] バイオシミュレーションにおける分子夾雑効果 (2017)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 日本化学会第97春季年会・特別企画「分子夾雑の生命化学」
  • Invited
• [Presentation] 量子生命科学の展望 (2017)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 第1回量子生命科学研究会
  • Invited
• [Presentation] Charge and Energy Transfer Dynamics in Biological Systems (2017)
  • Author(s): S. Tanaka
  • Organizer: 1st QST International Symposium “Quantum Life Science”
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 量子生命科学の展望 (2017)
  • Author(s): 田中成典
  • Organizer: 科学基礎論学会2017年度秋の研究例会シンポジウム「生命科学および認知科学における量子論的アプローチ」
  • Invited
• [Book] 計算分子生物学：物質科学からのアプローチ (2018)
  • Author(s): 田中成典
  • Total Pages: 184
  • Publisher: 内田老鶴圃
  • ISBN: 9784753623136
• [Remarks] 神戸大学田中研究室ホームページ
  • URL: http://eniac.scitec.kobe-u.ac.jp/tanaka/