• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Chemical signals of synthetic nutrient conjugates

Planned

Project AreaFrontier research of chemical communications
Project/Area Number 17H06408
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

上杉 志成  京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 竹本 靖  京都大学, 化学研究所, 助教 (50453543)
Project Period (FY) 2017-06-30 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥76,180,000 (Direct Cost: ¥58,600,000、Indirect Cost: ¥17,580,000)
Fiscal Year 2021: ¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2020: ¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2019: ¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2018: ¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2017: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Keywordsケミカルバイオロジー / 化合物ライブラリー
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、天然物と合成化合物の中間にあたる「人工栄養素結合体」という新しい分野を開拓することである。天然物である栄養素の複数を網羅的に化学結合させた人工栄養素結合体のライブラリーを化学合成し、さまざまな細胞アッセイでスクリーニングする。活性のある結合体のメカニズムを解析し、化学コミュニケーションを理解する。
本研究は3段階ですすめている。①人工栄養素結合体ライブラリーの作成、②細胞ベーススクリーニング、③作用メカニズムと化学シグナルの解析である。2017年度までに、①人工栄養素結合体ライブラリーの作成を完結させた。2018年度は、②細胞ベーススクリーニングにすすんだ。二種のスクリーニングを完結させた。
ひとつは、エネルギー代謝を変調する化合物の探索である。様々な代謝のシグナルは、脂質生合成の司令塔であるSREBPという転写因子に影響を及ぼす。その結果、SREBP転写因子の活性化を阻害する化合物を複数同定した。そのうちのDHGと名づけた化合物について、作用メカニズムと化学シグナルの解析を先行して行った。作用標的の解析の結果、DHGはグルコーストランスポーターを直接阻害し、細胞内のATP濃度を下げ、AMPKが活性化する。その結果、SREBPがリン酸化されて阻害されると考えられる。
もうひとつは、免疫を賦活する化合物の探索である。スクリーニングの結果、マクロファージ細胞や樹状細胞でサイトカインの産生を促進する化合物を同定した。このF1Dと名づけた化合物やその類縁体について、作用メカニズムと化学シグナルの解析にすすんだ。解析の結果、Tool Like Receptorが標的であることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

人工栄養素結合体ライブラリー免疫を賦活する化合物を作成し、そこからエネルギー代謝のシグナルを変調するDHGと免疫を賦活するF1Dという二つの生理活性分子の発見に成功した。標的タンパク質の同定は概して困難だが、2018年度はこれらの標的タンパク質を先行して同定した。順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

2019年度は、③作用メカニズムと化学シグナルの解析を引き続き行う。主に、DHGとF1Dと名づけた化合物についてメカニズム解析を行う。ひとつは、エネルギー代謝を変調するDHG化合物についての解析。2018年度に行った予備解析の結果、DHGはグルコーストランスポーターを直接阻害し、細胞内のATP濃度を下げ、AMPKが活性化する。その結果、SREBPがリン酸化されて阻害されると考えられる。この化学シグナルは、糖がなければ脂質を生合成しないというシグナルの一つ。2019年度はその詳細を解析する。また、DHGをマウスに経口投与するとグルコースの腸管吸収を阻害し、血糖値を下げると期待される。共同研究で動物実験も合わせて行う。
もうひとつは、免疫を賦活するF1Dの解析。マクロファージ細胞や樹状細胞でサイトカインの産生を促進する化合物を同定した。2018年度に行った予備解析の結果、Tool Like Receptorが標的であることが判明した。2019年度は、ノックアウト細胞の実験や生化学的実験により、どのTool Like Receptorが直接の標的であるかを確認する。F1Dはこれまでに知られているTool Like Receptorのリガンドとは構造式が全く異なる。胆汁酸とアミノ酸の誘導体であり、胆汁酸の誘導体が免疫に関連している可能性がある。様々な胆汁酸誘導体を合成し、構造活性相関を得る。それにより、内因性のリガンドを発見できる可能性がある。また、マウスでワクチンアジュバントとして機能する可能性がある。共同研究で動物実験も合わせて行う。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(42 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 1 results) Presentation (29 results) (of which Int'l Joint Research: 13 results,  Invited: 29 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Multifunctionalization of Cells with a Self-Assembling Molecule to Enhance Cell Engraftment2019

    • Author(s)
      Takashima Ippei、Kusamori Kosuke、Hakariya Hayase、Takashima Megumi、Vu Thi Hue、Mizukami Yuya、Noda Naotaka、Takayama Yukiya、Katsuda Yousuke、Sato Shin-ichi、Takakura Yoshinobu、Nishikawa Makiya、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 14 Pages: 775-783

    • DOI

      10.1021/acschembio.9b00109

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Concise synthesis of 23-hydroxylated vitamin D3 metabolites2019

    • Author(s)
      Kawagoe Fumihiro、Sugiyama Toru、Yasuda Kaori、Uesugi Motonari、Sakaki Toshiyuki、Kittaka Atsushi
    • Journal Title

      J. Steroid Biochem. Mol. Biol.

      Volume: 186 Pages: 161-168

    • DOI

      10.1016/j.jsbmb.2018.10.010

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis2019

    • Author(s)
      Nishikawa Y、Kodama Y、Shiokawa M、Matsumori T、Marui S、Kuriyama K、Kuwada T、Sogabe Y、Kakiuchi N、Tomono T、Mima A、Morita T、Ueda T、Tsuda M、Yamauchi Y、Sakuma Y、Ota Y、Maruno T、Uza N、Uesugi M、Kageyama R、Chiba T、Seno H
    • Journal Title

      Oncogene.

      Volume: in press Pages: 4283-4296

    • DOI

      10.1038/s41388-019-0718-5

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structural Effects of Fusicoccin upon Upregulation of 14-3-3-Phospholigand Interaction and Cytotoxic Activity2018

    • Author(s)
      Ohkanda Junko,Kusumoto Atsushi,Punzalan Louvy,Masuda Ryoma,Wang Chenyu,Parvatkar Prakash,Akase Dai,Aida Misako,Uesugi Motonari,Higuchi Yusuke,Kato Nobuo
    • Journal Title

      Chemistry A European Journal

      Volume: 24 Pages: 16066-16071

    • DOI

      10.1002/chem.201804428

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment Array2018

    • Author(s)
      Mashimo, Y., Yoshioka, M., Tokunaga, Y., Fockenberg, C., Terada, S., Koyama, Y., Shibata-Seki, T., Yoshimoto, K., Sakai, R., Hakariya, H., Liu, L., Akaike, T., Kobatake, E., How, SE., Uesugi, M., Chen, Y., Kamei, KI.
    • Journal Title

      Journal of Visualized Experiments

      Volume: -

    • DOI

      10.3791/57377

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A robust split-luciferase-based cell fusion screening for discovering myogenesis-promoting molecules2018

    • Author(s)
      Li, Q., Yoshimura, H., Komiya, M., Tajiri, K., Uesugi, M., Hata, Y., Ozawa, T.
    • Journal Title

      The Analyst

      Volume: 143 Pages: 3472-3480

    • DOI

      10.1039/c8an00285a

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Live-cell imaging of multiple endogenous mRNAs permits the direct observation of RNA granule dynamics2018

    • Author(s)
      Yatsuzuka Kenji、Sato Shin-ichi、Pe Kathleen Beverly、Katsuda Yousuke、Takashima Ippei、Watanabe Mizuki、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 54 Pages: 7151-7154

    • DOI

      10.1039/c8cc03805h

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Small-molecule screening yields a compound that inhibits the cancer-associated transcription factor Hes1 via the PHB2 chaperone.2018

    • Author(s)
      Perron A, Nishikawa Y, Iwata J, Shimojo H, Takaya J, Kobayashi K, Imayoshi I, Mbenza NM, Takenoya M, Kageyama R, Kodama Y, Uesugi M.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 印刷中 Pages: 8285-8294

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.002316

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemical decontamination of iPS cell-derived neural cell mixtures2018

    • Author(s)
      Mao Di、Chung Xie Khim Watson、Andoh-Noda Tomoko、Qin Ying、Sato Shin-ichi、Takemoto Yasushi、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Chem Commun (Camb).

      Volume: 54 Pages: 1355-1358

    • DOI

      10.1039/c7cc08686e

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism2019

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      2019 Queenstown Molecular Biology (QMB) Meetings in Shanghai
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 生理活性合成化合物の新しい世界2019

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第42回白金シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic Molecules That Control Energy Metabolism2019

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      2nd SPIRITS Symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism2019

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      The 1st International Symposium on the Chemical Communications (ISCC2019)
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      Special Seminar, Nanjing University
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Nutrient-Oriented Peptide Library as a Source of Energy Metabolism Modulators2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      A3 Lecture, Zhejiang University
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] エネルギー代謝を制御する小分子化合物2018

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第4回Neo Vitamin D Workshop
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic Molecules for Cell Biology and Cell Therapy2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      BOSS XVI - 16th Belgian Organic Synthesis Symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Small Molecules That Control Lipid Homeostasis2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      The 24th IUBMB and 15th FAOBMB Congress
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 25‐hydroxyvitamin D and Lipid Metabolism2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      The 21st Workshop on Vitamin D
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脂質代謝ケミカルバイオロジー2018

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第91回 日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] New Opportunities of Synthetic Bioactive Molecules2018

    • Author(s)
      Motonari Uesugi
    • Organizer
      POSTECH Seminar
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology The 6th Symposium
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第27回 万有福岡シンポジウム 革新的新薬・新物質の創製 今こそ有機化学の力を結集せよ
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Amgen Scholars Program Seminar
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ケミカルバイオロジーが拓く研究と教育の世界2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      長野県科学教育研究大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ビタミンDによる脂質代謝調節2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第64回日本栄養改善学会学術集会 日本栄養改善学会・日本ビタミン学会合同シンポジウム 「ビタミン・ミネラル研究の最前線」
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Special Lecture, UST Biochemistry
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Special Lecture, University of the Philippines, Diliman
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 面白いの法則2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      早稲田大学講演
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度秋季(後期)有機合成化学講習会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology and Cell Therapy2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      AFPS2017 Integration, Improvement and Innovation toward Targeted Drug Discovery
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      The Second A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthetic Molecules for Detecting and Eliminating Human Pluripotent Stem Cells2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      日本薬物動態学会第32回年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 生理活性合成化合物の新しい世界2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度クラスター・概算合同シンポジウム
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脂質合成を遮断する小分子化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      日本農芸化学会大会2018
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 「おもしろい」の3法則2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度PRIME会議「画期的医薬品等の創出をめざす脂質の生理活性と機能の解明」研究開発領域
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第5回 Medical Frontier Consortium beyond the Organcentric Dogma
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] 京都大学化学研究所上杉研究室

    • URL

      https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学化学研究所・iCeMS上杉研究室

    • URL

      http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Nutrient Conjugates2019

    • Inventor(s)
      上杉志成、古田智行、西川元也
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-007537
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫を賦活化する自己集合体2018

    • Inventor(s)
      上杉志成、フエ・ティ・ブー、吉田大樹、山崎晶、島根徹
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-161582
    • Filing Date
      2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-07-04   Modified: 2021-08-30  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi