膜脂質を基軸としたオルガネラ連携ゾーンの解明

• Project Area: Toward an integrative understanding of functional zones in organelles
• Project/Area Number: 17H06418
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 新井 洋由 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (40167987)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852) ; 向井 康治朗 東北大学, 生命科学研究科, 助教 (90767633)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥73,450,000 (Direct Cost: ¥56,500,000、Indirect Cost: ¥16,950,000); Fiscal Year 2020: ¥16,510,000 (Direct Cost: ¥12,700,000、Indirect Cost: ¥3,810,000); Fiscal Year 2019: ¥16,510,000 (Direct Cost: ¥12,700,000、Indirect Cost: ¥3,810,000); Fiscal Year 2018: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2017: ¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
• Keywords: 膜脂質 / オルガネラ / シグナル伝達 / 脂質 / エンドソーム / 細胞内膜輸送

Outline of Annual Research Achievements

１つのオルガネラの中には、異なる役割を担う場が存在し、本領域ではこれをオルガネラ・ゾーンと命名する。本領域では、細胞の様々な様態におけるオルガネラ・ゾーンを可視化し、その生物学的な役割を明らかにする。本計画研究では、「膜脂質を基軸としたオルガネラ連携ゾーンの解明」を中心に解析する。
細胞内の各オルガネラは特徴的な膜脂質組成を有しており、さらに、１つのオルガネラの中でも脂質は均一に存在するのではなくドメインを形成している。これまでに申請者は膜脂質組成の形成機構(2008:MBC、2010:MBC)、及び、脂質のオルガネラ特異的な分布が膜輸送において果たす役割(2011:PNAS、2015:EMBO J.)を明らかにしてきた。加えて近年、この脂質の特異的分布が細胞増殖や自然免疫応答を制御する細胞内シグナル伝達にも関与するというデータを申請者は得つつある。本研究では、オルガネラ・ゾーンを膜脂質ドメインという観点から解析し、各オルガネラの特徴的な脂質から形成されるゾーンの形成機構及びその細胞生物学的意義を解明する。
具体的には、膜脂質が制御する１.細胞増殖シグナルにおけるリサイクリングエンドソーム応答ゾーンの解析、２.自然免疫応答におけるゴルジ体⇒エンドソーム⇒リソソーム連携ゾーンの解析、3.TLR4受容体における細胞膜応答ゾーンの解析を行う。また、オルガネラ・ゾーンの脂質解析の技術開発を行うことで４.「オルガネラ・ゾーン統合解析プロジェクト」に参画する。
平成２９年度において、細胞増殖シグナルにおけるリサイクリングエンドソーム応答ゾーンの解析を行い、リサイクリングエンドソーム上のPSがHippo-YAP経路を制御することを明らかにし、論文として報告した(2017:Nat Commun）。
また、自然免疫応答におけるゴルジ体⇒エンドソーム⇒リソソーム連携ゾーンの解析を行い、リソソームでのSTINGの分解がシグナルの不活性化に必要である可能性を見出した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度において細胞増殖シグナルにおけるリサイクリングエンドソーム応答ゾーンの解析を行い、リサイクリングエンドソーム上のPSがHippo-YAP経路を制御することを明らかにし、論文として報告した(2017:Nat Commun）。
さらに、研究計画が予想以上に進行したため、平成３０年度以降に計画していたTLR4 受容体における細胞膜応答ゾーンの解析にも着手し始めた。

Strategy for Future Research Activity

引き続き当初の計画通り、１.細胞増殖シグナルにおけるリサイクリングエンドソーム応答ゾーンの解析、２.自然免疫応答におけるゴルジ体⇒エンドソーム⇒リソソーム連携ゾーンの解析、3.TLR4受容体における細胞膜応答ゾーンの解析を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Scripps Research Institute(アメリカ)
• [Journal Article] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells. (2017)
  • Author(s): Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura SI, Natsume T, Miyamura N, Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 8(1) Pages: 1246-1246
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01255-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 生体膜中の脂肪酸が生み出す多彩な生理機能 (2017)
  • Author(s): 河野 望、新井 洋由
  • Journal Title: ビタミン Volume: 91(9) Pages: 563-568
• [Journal Article] PAFアセチルハイドロラーゼの病態生理的意義 (2017)
  • Author(s): 河野 望
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 264(2) Pages: 159-169
• [Journal Article] エポキシ化ω3脂肪酸は免疫グロブリンEに依存的なマスト細胞の活性化を制御する (2017)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Journal Title: ライフサイエンス新着論文レビュー FIRSTAUTHOR'S Volume: -
• [Presentation] エポキシ化ω3脂肪酸はIgE依存的なマスト細胞の活性化を制御するオートクリンメディエーターである (2018)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Organizer: 第12回 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
• [Presentation] エポキシ化ω3脂肪酸はIgE依存的なマスト細胞の活性化を制御するオートクリンメディエーターである (2018)
  • Author(s): 嶋中雄太、河野望、 村上誠、新井洋由
  • Organizer: 第26回 東京免疫フォーラム
  • Invited
• [Presentation] w3 Fatty Acid Epoxides are Autocrine Mediators that Control the Magnitude of IgE-mediated Mast Cell Activetion (2018)
  • Author(s): Yuta Shimanaka、Nozomu Kono、Makoto Murakami、and Hiroyuki Arai
  • Organizer: BIOACTIVE LIPIDS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症応答の誘導 (2018)
  • Author(s): 大木 悠佑、神田 麻優香、嶋中 雄太、河野 望、新井 洋由
  • Organizer: 日本薬学会 第138回年会
• [Presentation] 酸化リン脂質を介した脂質性メディエーターの産生とその生理的意義 (2018)
  • Author(s): 河野 望
  • Organizer: 第１５回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病リスクファクターとしての生体膜脂肪酸鎖の新たな機能 (2018)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 第53回インスリン研究会
  • Invited
• [Presentation] The role of oxidized phaspholipid-derived lipid mediators in IgE-mediated mast cell activation (2017)
  • Author(s): Yuta Shimanaka、Nozomu Kono、Yoshitaka Taketomi、Makoto Arita、Makoto Murakami、、and Hiroyuki Arai、
  • Organizer: Gordon Research Conference Molecular and Cellular Biology of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 改変 Equinatoxin-II による細胞内スフィンゴミエリンの可視化 (2017)
  • Author(s): 仁木隆裕、 牧野麻美、小林俊秀、 田口友彦、 新井洋由、、
  • Organizer: リポクオリティ若手発表会
• [Presentation] 細胞毒性を軽減した改変 Equinatoxin-II の創出と 生細胞への応用 (2017)
  • Author(s): 仁木隆裕、 牧野麻美、小林俊秀、 田口友彦、 新井洋由、、
  • Organizer: 第59回日本脂質生化学会
• [Presentation] 細胞毒性を激減させた変異Equinatoxin-II の創出とスフィンゴミエリンプローブとしての生細胞への応用 (2017)
  • Author(s): 仁木隆裕、 牧野麻美、小林俊秀、 田口友彦、 新井洋由、、
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症応答の誘導 (2017)
  • Author(s): 大木 悠佑、神田 麻優香、嶋中 雄太、河野 望、新井 洋由
  • Organizer: フォーラム 2017 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症応答の誘導 (2017)
  • Author(s): 大木 悠佑、神田 麻優香、嶋中 雄太、河野 望、新井 洋由
  • Organizer: 第16回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症応答の誘導 (2017)
  • Author(s): 大木 悠佑、神田 麻優香、嶋中 雄太、河野 望、新井 洋由
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] The development of a new method for depletion of phosphatidylserine with phosphatidylserine decarboxylase (2017)
  • Author(s): Kojiro Mukai、Tatsuyuki Matsudaira、Hiroyuki Arai、Tomohiko Taguchi
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] 高度不飽和脂肪酸(PUFA)欠損培養細胞の作製 (2017)
  • Author(s): 齊藤 友理、石野雄己、向井康治朗、田口 友彦、新井 洋由
  • Organizer: 第59回 日本脂質生化学会
• [Presentation] Functional analysis of lysoPI-specific acyl transferase1 (LPIAT1) (2017)
  • Author(s): Yuri Saito、Hyeon-Cheol Lee、Takao Inoue、Junko Sasaki、Takuya Kubo、Shinji Matsuda
  • Organizer: Gordon Research Conference Molecular and Cellular Biology of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪酸組成感受性膜タンパク質の同定 (2017)
  • Author(s): 河野 望、北井 祐人、嶋中 雄太、白江 伸一郎、木村 真子、井上 貴雄、三谷 昌平、新井 洋由
  • Organizer: 第59回 日本脂質生化学会
• [Presentation] ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の肝臓における機能解析 (2017)
  • Author(s): Yuki Tanaka、Takuya Kubo、Yosuke Tokumaru、Yuta Shimanaka、Nozomu Kono、Hiroyuki Arai
  • Organizer: 中性脂肪学会第1回学術集会
• [Presentation] 骨格筋におけるTMEM52の生理的機能の解明 (2017)
  • Author(s): 塩野稔輝、菅原礼、嶋中雄太、河野望、新井洋由
  • Organizer: 第16回 バイオフォーラム
• [Presentation] 熱ストレス及び高度不飽和脂肪酸欠乏により活性化するMAPK経路の上流因子の探索 (2017)
  • Author(s): 塩野稔輝、山守なつみ、 河野望、 八代田英樹、 三谷昌平、 新井洋由
  • Organizer: 第40回 日本分子生物学会
• [Presentation] Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids (2017)
  • Author(s): Sosuke AkagiNozomu Kono、Hiroyuki Ariyama、Hideo Shindo、Takao Shimizu、Hiroyuki Arai
  • Organizer: Gordon Research Conference Molecular and Cellular Biology of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DPPIは精子細胞に特異的に存在するリン脂質である (2017)
  • Author(s): 赤木聡介、河野望、嶋中雄太、可野邦行、青木淳賢、新井洋由
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Type II PAF-AH produces novel bioactive oxygenated fatty acids for IgE-mediated mast cell activation (2017)
  • Author(s): Hiroyuki Arai
  • Organizer: 57th ICBL
• [Presentation] 細胞内シグナル伝達とオルガネラ膜脂質環境との協調 (2017)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 生化学会東北支部
  • Invited
• [Presentation] 動物細胞にとって高度不飽和脂肪酸はなぜ必要か？ (2017)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 第355回 脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • Invited
• [Presentation] 飽和脂肪酸と高度不飽和脂肪酸の細胞機能と病態 (2017)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 朝日生命成人病研究所分泌セミナー
  • Invited
• [Presentation] 最近明らかになった細胞内オルガネラ膜ホスファチジルセリンの予想外の機能 (2017)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 第16回PS研究会
  • Invited
• [Presentation] オルガネラ膜リン脂質環境を介した細胞内シグナル伝達 (2017)
  • Author(s): 新井洋由
  • Organizer: 薬学会九州支部
  • Invited
• [Presentation] 細胞質DNAセンサーSTINGの変異に起因する炎症応答恒常活性化機構の解析 (2017)
  • Author(s): 小川笑満里、植松黎、秋葉達也、向井康治朗、新井洋由、田口友彦
  • Organizer: 第69回日本細胞生物学会
• [Presentation] 細胞質DNAセンサーSTINGの変異に起因する炎症応答恒常活性化機構の解析 (2017)
  • Author(s): 小川笑満里、秋葉達也、向井康治朗、田口友彦、新井洋由
  • Organizer: 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 細胞質DNA応答分子STINGの遺伝性変異に起因する炎症応答恒常活性化機構の解析 (2017)
  • Author(s): 小川笑満里、向井康治朗、田口友彦、新井洋由
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] 細胞質DNA応答分子STINGの遺伝性変異に起因する炎症応答恒常活性化機構の解析 (2017)
  • Author(s): 小川笑満里、向井康治朗、田口友彦、新井洋由
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] 高度不飽和脂肪酸(PUFA)欠損培養細胞の表現型解析 (2017)
  • Author(s): 石野雄己、齊藤友理、向井康治_、田口友彦、新井洋由
  • Organizer: フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 高度不飽和脂肪酸(PUFA)欠損培養細胞の表現型解析 (2017)
  • Author(s): 石野雄己、齊藤友理、向井康治_、田口友彦、新井洋由
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] Deficiency of Polyunsaturated fatty acids (PUFA) induces the G1/S cell cycle arrest (2017)
  • Author(s): Yuki Ishino、Yuri Saito、Kojiro Mukai、Tomohiko Taguchi、Hiroyuki Arai
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Remarks] オメガ３脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素を発見！
  • URL: https://sites.google.com/site/eiseikagaku/news_archive/omega3zhifangsuanwodongkashitearerugiwocusujiaosuwofajian171012
• [Remarks] 生体膜リン脂質を介した細胞増殖シグナル伝達メカニズムを解明！
  • URL: https://sites.google.com/site/eiseikagaku/news_archive/shengtimorinzhizhiwojieshitaxibaozengzhishigunaruyundamekanizumuwojieming171102
• [Remarks] 細胞の増殖に重要な転写共役因子YAPが生体膜リン脂質により活性化されることを世界で初めて解明
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=2&key=1509614101
• [Remarks] 嶋中雄太特任助教、河野望講師、新井洋由教授が、オメガ３脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素を発見
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/news.html?page=2&key=1507625453