強塩基ハイブリッド触媒系の開発及び高立体選択的分子骨格構築反応への展開

• Project Area: Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
• Project/Area Number: 17H06448
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山下 恭弘 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90334341)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥54,990,000 (Direct Cost: ¥42,300,000、Indirect Cost: ¥12,690,000); Fiscal Year 2021: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2020: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2019: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2018: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2017: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000)
• Keywords: 強塩基 / 触媒 / 不斉合成 / ハイブリッド触媒 / 固相塩基 / ハイブリッド / ハイブリッド触媒系

Outline of Annual Research Achievements

構造が単純で入手容易な原料を用いて、医薬品等の高付加価値な有機分子を短工程で合成するための方法論の開発は、合成過程で生じる廃棄物の低減化や省エネルギー化につながるため、環境調和型有機合成を実現する上で最も期待されている研究の一つである。そこで本研究では、強塩基触媒を金属錯体触媒や有機触媒等の他触媒、または反応系内で生じる新たな化学種等と組み合わせたハイブリッド触媒系を構築し、それを用いる効率的有機分子骨格構築反応の開拓を行う。具体的には、①強塩基触媒と金属錯体触媒のハイブリッド触媒系の創出および触媒的不斉合成反応への適用、②強塩基触媒と有機触媒のハイブリッド触媒系の創出 および触媒的不斉合成反応への適用、③固相強塩基触媒の開発および他触媒とのハイブリッド触媒系の構築、の研究を推進することにより、安定で入手容易な有機分子と反応性の乏しい求電子剤との反応を高度な立体制御を行いつつ達成する方法の開発を目標としている。本年度も上記の研究を継続した。①の研究では、入手容易な低酸性原料である単純アミドの触媒的不斉Mannich反応の開発を行い、キラルな金属塩であるキラルビスオキサゾリンのカリウム塩とカリウム強塩基とのハイブリッド触媒系が、様々なイミンとアミドやエステルとの反応を高エナンチオ選択的に進行させることを見いだした。またその触媒構造についても新たな知見を得ることができた。②の研究では、塩基触媒と有機光触媒とのハイブリッド触媒系を用いる反応で適用可能な原料の拡大を志向し、その予備的検討としてケトンのケイ素エノラートとアルケン類との有機光触媒を用いる反応の検討を行い、目的の反応が高収率で進行することを明らかにした。③の研究では、キラルビスオキサゾリンのカリウム塩の固相担体への固定化を行い、不均一系での強塩基触媒反応において高いエナンチオ選択性が発現することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

不斉強塩基触媒系の構築において、キラルビスオキサゾリンのカリウム塩とカリウム強塩基とをハイブリッドすることによって高度な不斉空間を構築できることを見いだし、様々な原料との反応に適用できることを明らかにした。また、その触媒構造に関する知見は、新たなハイブリッド触媒系のデザインに繋がることが期待される。また、有機光触媒と強塩基触媒のハイブリッド触媒系開発において、新たな反応への展開の道筋が見えたことや、固相不斉強塩基触媒の構築について一定の前進があったことから、研究は順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

金属強塩基触媒と不斉金属錯体との強塩基ハイブリッド触媒系の開発において、新たなハイブリッド触媒系の開発に重点をおいた検討を行う。特に、用いる金属種や不斉配位子を変更することにより触媒機能の拡張を図る。一方で、有機光触媒と強塩基触媒のハイブリッド触媒系の開発では、低酸性原料の塩基による触媒的活性化と光触媒反応のハイブリッド化の検討を継続し、反応性の乏しい求電子剤との触媒反応の実現を目指す。また、固定化したキラルビスオキサゾリンのカリウム塩と固体強塩基を用いる連続フロー不斉反応の実現を目指す。

Research Products

• [Journal Article] New Dimensions of Bronsted Base Catalyzed Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions (2021)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Synlett Volume: 32 Pages: 14-22
  • DOI: 10.1055/s-0040-1707202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly Enantioselective Immobilized Prolinamide-catalyzed Aldol Reactions in Continuous-flow Systems: Effect of Water on the Catalyst Lifetime and Application in the Synthesis of a Chiral Fenpentadiol Analogue (2021)
  • Author(s): Caizhen, Yue, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Green Chemistry Volume: 23 Pages: 1989-1994
  • DOI: 10.1039/d0gc04202a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric C(sp3)-H Functionalization of Unactivated Alkylarenes such as Toluene Enabled by Chiral Bronsted Base Catalysts (2021)
  • Author(s): Tsubasa Hirata, Io Sato, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Communications Chemistry Volume: 4 Pages: 36-36
  • DOI: 10.1038/s42004-021-00459-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of Bronsted Base-Photocatalyst Hybrid Systems for Highly Efficient C-C Bond Formation Reactions of Malonates with Styrenes (2020)
  • Author(s): Bas Sebastian, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 10 Pages: 10546-10550
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c02716
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solid Superbase-Catalyzed Stereoselective 1,4-Addition Reactions of Simple Amides in Batch and Continuous-Flow System (2019)
  • Author(s): Parijat Borah, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Adv. Synth. Catal. Volume: 361 Pages: 3807-3812
  • DOI: 10.1002/adsc.201900364
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alkylpotassium-Catalyzed Benzylic C-H Alkylation of Alkylarenes with Alkenes (2019)
  • Author(s): Io Sato, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Synthesis Volume: 51 Pages: 240-250
  • DOI: 10.1055/s-0037-1610378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic AlkylationReactions of Weakly Acidic Carbonyl and Related Compounds using alkenes as electrophiles (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Ryo Igarashi, Hirotsugu Suzuki, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Organic Biomolecular Chemistry Volume: 16 Pages: 5969-5972
  • DOI: 10.1039/c8ob00941d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Addition Reactions of Alkylazaarenes to Vinylsilanes (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Kodai Minami, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Chem. Lett. Volume: 47 Issue: 5 Pages: 690-692
  • DOI: 10.1246/cl.180132
  • NAID: 130006732212
  • ISSN: 0366-7022, 1348-0715
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Direct-type Addition Reactions of Alkylareens with Imines and Alkenes (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Hirotsugu Suzuki, Io Sato, Tsubasa Hirata, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: in press Pages: 6896-6900
  • DOI: 10.1002/anie.201711291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions of Weakly Acidic Carbon Pronucleophiles Using Strong Bronsted Bases as Catalysts (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 24 Pages: 10-17
  • DOI: 10.1002/chem.201703404
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of Addition Reactions of Alkylazaarenes with Imines Using Strong Base Catalyst Systems (2021)
  • Author(s): Hyemin Cho, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] キラル強塩基触媒による酢酸エステルの不斉Mannich反応の開発 (2021)
  • Author(s): 伏見星哉、木村友哉、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 高分子固定化キラル強塩基触媒系を用いる 不斉 Mannich 反応の開発 (2021)
  • Author(s): 木村友哉、野口愛加、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] エノールシリルエーテルを活用する アルケンによるケトンα位のアルキル化反応の開発 (2021)
  • Author(s): 平田翼、小笠原由紘、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 光酸化還元触媒を用いた エノールシリルエーテルとアルケンとの反応の展開 (2021)
  • Author(s): 小笠原由紘、平田翼、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] 高分子固定化プロリンアミドを用いた トリフルオロアセトフェノン類とケトンとの 連続フロー不斉アルドール反応の開発 (2021)
  • Author(s): 山下恭弘、Caizhen Yue、小林 修
  • Organizer: 日本化学会第101春季年会
• [Presentation] Immobilization of Chiral Secondary Amine Catalysts and Its Application in Continuous-Flow Reactions (2020)
  • Author(s): Yue, C.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S.
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Development of Polymer-Immobilized Chiral Macrocyclic Crown Ethers and Application to Strong Base-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition Reactions (2020)
  • Author(s): Ko, J.-H.; Hirata, T.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S.
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Development of Asymmetric Addition Reactions of Alklyazaarenes with Imines Using Chiral Metal Salt-Strong Base Hybrid Catalyst Systems (2020)
  • Author(s): Cho, H.; Noguchi, A.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S.
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] キラル金属塩・強塩基ハイブリッド触媒系を用いる不斉Mannich型反応 (2020)
  • Author(s): 野口愛加、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Development of Catalytic Asymmetric Addition Reactions of Unactivated Alkylarenes with Imines Enabled by Chiral Potassium Bases (2020)
  • Author(s): Hirata, T.; Sato, I.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S.
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] キラルアルカリ金属塩を不斉触媒源として用いる低酸性化合物の不斉Mannich型反応の開発 (2020)
  • Author(s): 山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第100春季年会
• [Presentation] Development of Catalytic Carbon-Carbon Bond Forming Reactions of Unactivated Alkylarenes Using Alkaline Metal Catalysts (2019)
  • Author(s): Yamashita, Y.; Kobayashi, S.
  • Organizer: OMCOS 20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of Catalytic Carbon-Carbon Bond Forming Reactions of Weakly Acidic Compounds Using Alkaline Metal Base Catalysts (2019)
  • Author(s): Yamashita, Y.
  • Organizer: The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis in Demand "Development of Catalytic Carbon-Carbon Bond Forming Reactions of Weakly Acidic Compounds U
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 強塩基触媒によるアルキルアレーンのイミンに対する高立体選択的付加反応の開発 (2019)
  • Author(s): 平田翼、佐藤維央、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 第116回有機合成シンポジウム2019年【秋】
• [Presentation] キラルアルカリ金属強塩基触媒の開発および低酸性化合物の触媒的不斉付加反応への展開 (2019)
  • Author(s): 山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 強塩基触媒を用いるアルキルアレーンのβ-置換ビニルシランに対する付加反応の開発 (2019)
  • Author(s): 佐藤維央、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 単純アルケンを原料として用いる直接的触媒的炭素-炭素結合形成反応の開発 (2019)
  • Author(s): 福山遼大、佐藤維央、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] キラル強塩基触媒によるアルキルアレーンのイミンに対する不斉付加反応の開発 (2019)
  • Author(s): 平田翼、佐藤維央、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 単純アミドを用いる直接的触媒的不斉Mannich型反応の開発 (2019)
  • Author(s): 野口愛加、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 単純エステルを用いる直接的触媒的不斉Mannich型反応の開発 (2019)
  • Author(s): 伏見星哉、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] Development of Strong Base-Photocatalyst Hybrid Systems for Catalytic Carbon-carbon Bond Forming Reactions (2019)
  • Author(s): Sebastian Bas、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第99春季年会
• [Presentation] 典型金属触媒を用いる低酸性炭素―水素結合の直接的変換反応の開発 (2018)
  • Author(s): 山下恭弘
  • Organizer: 有機合成化学ミニシンポジウム千葉
  • Invited
• [Presentation] New Dimension of Bronsted Base-catalyzed Addition Reactions of Weakly Acidic Carbon Pronucleophiles (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] プロピレンを用いた イミンの直接的触媒的アリル化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 福山遼大、佐藤維央、山下恭弘、小林 修
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 強塩基触媒による アルキルアレーンのイミンに対する 立体選択的付加反応の開発 (2018)
  • Author(s): 平田翼、佐藤維央、鈴木弘嗣、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] 強塩基触媒を用いる低酸性化合物の炭素-炭素/炭素-窒素二重結合への付加反応の開発 (2018)
  • Author(s): 五十嵐諒、鈴木弘嗣、山下恭弘、小林修
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] Strong Base-catalyzed C-C Bond Formation of Alkylarenes with Olefins (2018)
  • Author(s): Io Sato, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] Stereoselective Direct-Type 1,4-Addition Reactions of Simple Amides and Esters Using Solid Superbase (2018)
  • Author(s): Parijat Borah, Yasuhiro Yamashita, Shu Kobayashi
  • Organizer: 日本化学会第98春季年会
• [Presentation] Bronsted塩基触媒系を活用する効率的炭素ー炭素結合生成反応の開発 (2018)
  • Author(s): 山下恭弘
  • Organizer: 新学術領域研究「ハイブリッド触媒」 第一回公開シンポジウム
  • Invited