| Budget Amount *help |
¥79,560,000 (Direct Cost: ¥61,200,000、Indirect Cost: ¥18,360,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2020: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2019: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2018: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2017: ¥21,320,000 (Direct Cost: ¥16,400,000、Indirect Cost: ¥4,920,000)
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| Outline of Annual Research Achievements |
多くの酸素官能基や四置換炭素を有する官能基密集型天然物は、タンパク質を介した信号伝達の新たな制御試薬や革新的な医薬品を提供するための重要なリード構造になる潜在性を持っている。しかし、自然界からの単離は困難であることが多く、創薬応用のためには全合成が必要である。一方、有機合成化学的には、高酸化度天然物の構造は、合成化学における新戦略および新反応を開発するための理想的なプラットフォームとなる。我々は、このような天然物の全合成のためのハイブリッド触媒を活用した収束的戦略の開発を目指している。収束的合成は、標的分子の構造を一工程ずつ逐次的に組み上げる直線的合成に比して、一挙に分子の複雑さを増すことができるため、より短い合成経路設計に有利である。2019年度は、含窒素芳香環に高酸化度部位を一挙に導入する方法を開発し、1-ヒドロキシタキシニンおよび5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの収束的全合成を達成した。
窒素や酸素を含むヘテロ環は、創薬において極めて重要な部分構造である。我々は、含窒素芳香環に高酸化度化合物である糖誘導体を連結する、ラジカル付加反応を開発した。本方法は、温和な条件において進行するため、創薬候補分子や天然物の合成に有用である。
タキソールは、6/8/6員環(ABC環)が特異に縮環したタキサン骨格上に多数の不斉点および酸素官能基を有する。1-ヒドロキシタキシニンはタキソールの天然類縁体であり、様々ながん細胞に対して毒性を示す。我々が開発したラジカル二成分連結反応と、ラジカル環化反応を応用して、多数の酸素官能基を配する複雑骨格を構築した。その結果、26工程という短工程で1-ヒドロキシタキシニンの全合成を実現した。同様のラジカル二成分連結反応によって、抗HIV活性を示す5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールを7工程で全合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タキソールに代表される官能基密集型天然物の高度に酸化された炭素骨格は、極めて合成困難である。さらに、立体障害の大きい四置換炭素が存在する場合、利用可能な反応は大きく限定される。そのため、どのような反応が利用可能であり、合成を効率化するかを、タキソール骨格だけでなく様々な官能基密集型天然物の骨格をプラットフォームとして、精密に調査した。その結果、極めて温和な条件下、立体障害が高いC－C結合を形成できる様々な反応を実現し、多くの成果を得ている。2019年度は、全合成に利用可能な強力な戦略の開発と、タキソールの天然類縁体である1-ヒドロキシタキシニンおよび5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成を達成した。
これまで開発してきた二成分・三成分ラジカル反応をさらに応用し、立体障害高いC(sp3)-C(sp2)結合を形成できる合成戦略を開発した。本反応により、置換ピリジンやキノリンに高酸化度化合物である糖誘導体が簡便に導入できる。
1-ヒドロキシタキシニンの全合成では、二成分ラジカル反応の有効性を証明した。この際、A環およびβ位メチル基を有するC環とのラジカル反応を試みたが、第四級炭素を持つ付加体は得られなかった。そこで、β位が無置換のC環をラジカル受容体として用いたところ、付加反応が進行した。更に、ワンポットでA,C環連結体をDDQ酸化に付すことで、エノンを良好な収率で得た。その後、ピナコールカップリングによる8員環形成反応を経て1-ヒドロキシタキシニンを極めて効率的に構築した。本成果により、タキソールの全合成に必要な戦略を開発できた。同様のラジカル二成分連結反応は、5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成にも応用可能であった。
以上のように、官能基密集型天然物の収束的全合成へのハイブリッド触媒系の活用のために、多角的に研究を推進しており、申請書記載の課題を順調に進展させている。
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| Strategy for Future Research Activity |
タキソールに代表される官能基密集型天然物の高度に酸化された炭素骨格は、極めて合成困難である。さらに、立体障害の大きい四置換炭素が存在する場合、利用可能な反応は大きく限定される。そのため、どのような反応が利用可能であり、合成を効率化するかを、タキソール骨格だけでなく様々な官能基密集型天然物の骨格をプラットフォームとして、精密に調査した。その結果、極めて温和な条件下、立体障害が高いC－C結合を形成できる様々な反応を実現した。2019年度は、全合成に利用可能な強力な戦略の開発と、タキソールの天然類縁体である1-ヒドロキシタキシニンおよび5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成を達成した。
これまで開発してきた二成分・三成分ラジカル反応をさらに応用し、立体障害高いC(sp3)-C(sp2)結合を形成できる合成戦略を開発した。本反応により、置換ピリジンやキノリンに糖誘導体が簡便に導入できる。
1-ヒドロキシタキシニンの全合成では、二成分ラジカル反応の有効性を証明した。この際、A環およびβ位メチル基を有するC環とのラジカル反応を試みたが、第四級炭素を持つ付加体は得られなかった。そこで、β位が無置換のC環を用いたところ、付加反応が進行した。更に、ワンポットでA,C環連結体をDDQ酸化に付すことで、エノンを良好な収率で得た。その後、ピナコールカップリングによる8員環形成反応を経て1-ヒドロキシタキシニンを極めて効率的に構築した。本成果により、タキソールの全合成に必要な戦略を開発できた。同様のラジカル二成分連結反応は、5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成にも応用可能であった。
以上のように、官能基密集型天然物の収束的全合成へのハイブリッド触媒系の活用のために、多角的に研究を推進しており、申請書記載の課題を順調に進展させている。
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