Singularity cells in immunity and cancer development

• Project Area: Singularity biology
• Project/Area Number: 18H05417
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo (2020-2022); The University of Tokushima (2018-2019)
• Principal Investigator: 岡崎 拓 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (00362468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片貝 智哉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00324682)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥129,350,000 (Direct Cost: ¥99,500,000、Indirect Cost: ¥29,850,000); Fiscal Year 2022: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2021: ¥26,910,000 (Direct Cost: ¥20,700,000、Indirect Cost: ¥6,210,000); Fiscal Year 2020: ¥25,480,000 (Direct Cost: ¥19,600,000、Indirect Cost: ¥5,880,000); Fiscal Year 2019: ¥24,440,000 (Direct Cost: ¥18,800,000、Indirect Cost: ¥5,640,000); Fiscal Year 2018: ¥26,650,000 (Direct Cost: ¥20,500,000、Indirect Cost: ¥6,150,000)
• Keywords: 免疫 / がん / シンギュラリティ

Outline of Annual Research Achievements

T細胞は抗原と遭遇するだけで一様に活性化される訳では無く、様々な時空間的あるいは確率的条件を満たす細胞のみが活性化に至り、免疫応答もしくは疾患を惹起すると考えられる。本研究では、T細胞の適切な活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊、癌転移などをシンギュラリティ現象と捉え、それらの現象を担う細胞や分子を同定し、その発生条件や機能を解明することを目的とする。
これまでに、PD-1阻害により特定の自己反応性T細胞が特に強く活性化され、自己免疫疾患を惹起することを見出している。そこで、特性の異なるT細胞を様々な条件で活性化し、PD-1による抑制効果を検討したところ、T細胞および抗原の特性がPD-1による抑制効果に強く影響を与えることを見出した。このことから、特定の自己反応性T細胞およびがん特異的T細胞が、PD-1によって選択的に抑制されている可能性が示唆された。また、T細胞間の相互作用がT細胞の活性化に影響を与えることを見出し、T細胞間の相互作用が活性化に与える影響をライブイメージング実験により解析した。
モデル抗原であるオボアルブミン（OVA）を発現した乳癌細胞株の乳腺皮下移植、およびOVA特異的TCRトランスジェニックマウス由来T細胞（OT-I）の同時移植系において、乳癌細胞移植後１日以内に所属リンパ節内における抗原依存的なOT-I細胞の移動停止をライブイメージングにより確認し、移植後数日の分裂増殖をフローサイトメトリーにより検出した。また、抗原特異的T細胞応答をシンギュラリティ現象として検討していくために、既存情報からリンパ節１個中の抗原特異的T細胞数を算定した。将来的なリンパ節全体のライブイメージングを想定し、OT-I細胞移植数を段階的に減らし、現行イメージング設定における最低移植数での動態・応答を検出することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、T細胞の活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊などを担う細胞や分子を同定して解析することを目的とする。これまでに、自己免疫疾患の発症に強く関わるT細胞の特性を明らかにするとともに、抑制性免疫補助受容体PD-1がT細胞の活性化を質的に変化させること、T細胞や抗原の特性によりPD-1による抑制効果が異なることなどを見出している。また、癌抗原特異的リンパ節応答とシンギュラリティ現象の関連を示唆する結果を得た。細胞間相互作用の解析などにおいて領域内共同研究も進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

自己反応性T細胞の解析については、自己免疫疾患の発症に強く関わるT細胞の特性を明らかにし、その特性を有する意義を解析する。また、培養T細胞実験系を用いて、T細胞が活性化あるいは抑制されるメカニズム、および各種抑制性免疫補助受容体がT細胞の活性化に与える影響を、前年度に引き続き解析する。特に、領域内共同研究により広視野かつトランススケールのデータを取得するとともに、画像解析法を開発し、T細胞活性化の制御機構を詳細に解析する。癌免疫においては、癌抗原特異的T細胞応答・動態とリンパ節環境、複数の免疫チェックポイント阻害との関連を検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
• [Int'l Joint Research] NIH(米国)
• [Int'l Joint Research] Kantonsspital, St.Gallen(スイス)
• [Journal Article] Arf1 and Arf6 Synergistically Maintain Survival of T Cells during Activation (2021)
  • Author(s): M. Sumiyoshi, Y. Kotani, Y. Ikuta, K. Suzue, M. Ozawa, T. Katakai, T. Yamada, T. Abe, K. Bando, S. Koyasu, Y. Kanaho, T. Watanabe and S. Matsuda
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206, Pages: 366-375
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000971
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] がんと抑制化受容体 (2021)
  • Author(s): 清水謙次, 岡崎 拓
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 29 Pages: 24-29
• [Journal Article] LAG-3: from molecular functions to clinical applications (2020)
  • Author(s): Maruhashi Takumi、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Okazaki Taku
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 8
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transdermal entry of yeast components elicits transient B cell-associated responses in skin-draining lymph nodes (2020)
  • Author(s): Rahman Md. Azizur、Kanda Yasuhiro、Ozawa Madoka、Kawamura Toshihiko、Takeuchi Arata、Katakai Tomoya
  • Journal Title: Cellular Immunology Volume: 355 Pages: 104159-104159
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PD-1による免疫抑制 (2020)
  • Author(s): 清水謙次, 岡崎 拓
  • Journal Title: 別冊BIO Clinica Volume: 9 Pages: 9-13
• [Journal Article] 至適なT細胞応答のためのPD-1機能制限機構 (2020)
  • Author(s): 杉浦大祐, 岡崎 拓
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 73 Pages: 348-354
  • NAID: 40022175790
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体による自己免疫とがん免疫の制御 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: The 5th Clinical Immunology/Inflammation Seminar in Shinanomachi
  • Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体PD-1による自己免疫とがん免疫の制御 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: Future of Atherosclerosis, Hypertension and Diabetes Mellitus (FAT-DM) The 17the meeting
  • Invited
• [Presentation] Negative Regulation of T cell Responses by Inhibitory Co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: 2020 Cell Research Virtual Symposium, T cell Biology and Therapeutics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シスPD-L1/CD80結合がT細胞活性化段階におけるPD-1の抑制機能を制限する (2020)
  • Author(s): 杉浦大祐, 丸橋拓海, 岡崎一美, 清水謙次, 岡崎 拓
  • Organizer: 第7回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント分子の機能解明と新たな創薬の可能性 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki, Kenji Shimizu, Daisuke Sugiura, Takumi Maruhashi, Il-mi Okazaki
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] がん細胞に対する免疫応答の制御機構 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会, サバイバー・科学者プログラム
  • Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体による自己免疫とがん免疫の抑制 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第57回日本消化器免疫学会総会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学定量生命科学研究所分子免疫学分野ホームページ
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/okazakilab/
• [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科免疫・医動物学分野ホームページ
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/zoo/welcome.html