Singularity cells in immunity and cancer development

• Project Area: Singularity biology
• Project/Area Number: 18H05417
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo (2020-2022); The University of Tokushima (2018-2019)
• Principal Investigator: 岡崎 拓 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (00362468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片貝 智哉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00324682)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥129,350,000 (Direct Cost: ¥99,500,000、Indirect Cost: ¥29,850,000); Fiscal Year 2022: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2021: ¥26,910,000 (Direct Cost: ¥20,700,000、Indirect Cost: ¥6,210,000); Fiscal Year 2020: ¥25,480,000 (Direct Cost: ¥19,600,000、Indirect Cost: ¥5,880,000); Fiscal Year 2019: ¥24,440,000 (Direct Cost: ¥18,800,000、Indirect Cost: ¥5,640,000); Fiscal Year 2018: ¥26,650,000 (Direct Cost: ¥20,500,000、Indirect Cost: ¥6,150,000)
• Keywords: 免疫 / がん / シンギュラリティ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、T細胞の適切な活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊、癌転移などをシンギュラリティ現象と捉え、それらの現象を担う細胞や分子を同定し、その発生条件や機能を解明することを目的とする。
前年度までに、PD-1阻害により特定の自己反応性T細胞が特に強く活性化されて自己免疫疾患を惹起すること、T細胞および抗原の特性がPD-1による抑制効果に影響を与える可能性を見出した。そこで、同一の抗原ペプチドに対して異なる親和性を有するT細胞、同一の抗原受容体に対して親和性の異なる抗原ペプチド、同一の抗原受容体に認識されるもののMHCに対する親和性の異なる抗原ペプチドなどを比較することにより、抗原受容体と抗原ペプチドの親和性が低いほどPD-1に対する感受性が高くなることを明らかにして論文発表した。また、抑制性免疫補助受容体が新たな機構によりT細胞の活性化を抑制している可能性を見出したことから、分子メカニズムの解析およびライブイメージング解析を前年度に引き続いて実施した。
EGFPを発現するオボアルブミン（OVA）特異的 T細胞（OT-I-EGFP）を事前に少数移入したマウスに、OVA発現乳癌細胞株EO771-OVAを第５乳腺皮下に移植した結果、センチネルリンパ節である鼠径リンパ節内においてほぼ検出限界以下であったOT-I-EGFP細胞が、EO771-OVA移植後５日目をピークに劇的に増殖することをフローサイトメトリーにより検出した。また、リンパ節組織切片では癌抗原が到達する側の小葉T細胞領域において増殖した後、拡散していくことを確認した。他のリンパ節や脾臓では数日遅れてOT-I-EGFP細胞の増加が確認されることから、センチネルリンパ節における癌抗原特異的T細胞の増殖後に全身へ拡散する過程を追跡し、抗癌免疫応答のシンギュラリティ現象としての側面を検討することが可能となった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、T細胞の活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊などを担う細胞や分子を同定して解析することを目的とする。これまでに、自己免疫疾患の発症に強く関わるT細胞の特性を明らかにするとともに、抑制性免疫補助受容体PD-1がT細胞の活性化を質的に変化させること、抗原親和性の低いT細胞をPD-1が特に強く抑制することなどを見出している。また、癌抗原特異的リンパ節応答とシンギュラリティ現象の関連を示唆する結果を得た。細胞間相互作用の解析などにおいて領域内共同研究も進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

これまでに構築してきた実験系を利用して、T細胞が活性化あるいは抑制されるメカニズム、および各種抑制性免疫補助受容体がT細胞の活性化に与える影響を解析する。特に、領域内共同研究により広視野かつトランススケールのデータを取得するとともに、画像解析法を開発し、T細胞活性化の制御機構を詳細に解析する。また、PD-1に対する感受性の違いを利用して、T細胞応答を制御する方法の開発を試みる。癌免疫においては、癌抗原特異的T細胞応答・動態とリンパ節環境、複数の免疫チェックポイント阻害との関連を検討する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
• [Int'l Joint Research] NIH(米国)
• [Int'l Joint Research] Kantonsspital(スイス)
• [Int'l Joint Research] University of Turku(フィンランド)
• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
• [Int'l Joint Research] NIH(米国)
• [Int'l Joint Research] Kantonsspital, St.Gallen(スイス)
• [Journal Article] Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T?cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity (2022)
  • Author(s): Maruhashi Takumi、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Shimizu Kenji、Maeda Takeo K.、Ikubo Jun、Yoshikawa Harunori、Maenaka Katsumi、Ishimaru Naozumi、Kosako Hidetaka、Takemoto Tatsuya、Okazaki Taku
  • Journal Title: Immunity Volume: - Issue: 5 Pages: 912-924.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PD-1 agonism by anti-CD80 inhibits T cell activation and alleviates autoimmunity (2022)
  • Author(s): Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Maeda Takeo K.、Maruhashi Takumi、Shimizu Kenji、Arakaki Rieko、Takemoto Tatsuya、Ishimaru Naozumi、Okazaki Taku
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 23 Issue: 3 Pages: 399-410
  • DOI: 10.1038/s41590-021-01125-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T-cell-intrinsic and -extrinsic regulation of PD-1 function (2021)
  • Author(s): Sugiura Daisuke、Shimizu Kenji、Maruhashi Takumi、Okazaki Il-mi、Okazaki Taku
  • Journal Title: International Immunology Volume: 33 Issue: 12 Pages: 693-698
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab077
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade (2021)
  • Author(s): Kanda Yasuhiro、Okazaki Taku、Katakai Tomoya
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 18 Pages: 4616-4616
  • DOI: 10.3390/cancers13184616
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PD-1 preferentially inhibits the activation of low-affinity T cells (2021)
  • Author(s): Shimizu Kenji、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Maruhashi Takumi、Takemoto Tatsuya、Okazaki Taku
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2107141118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular ATP Limits Homeostatic T Cell Migration Within Lymph Nodes (2021)
  • Author(s): Kobayashi Daichi、Sugiura Yuki、Umemoto Eiji、Takeda Akira、Ueta Hisashi、Hayasaka Haruko、Matsuzaki Shinsuke、Katakai Tomoya、Suematsu Makoto、Hamachi Itaru、Yegutkin Gennady G.、Salmi Marko、Jalkanen Sirpa、Miyasaka Masayuki
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 786595-786595
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.786595
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lymph node stromal cells: diverse meshwork structures weave functionally subdivided niches (2021)
  • Author(s): Takeuchi, A., Ozawa, M., Cui, G., Ikuta, K., and Katakai, T.
  • Journal Title: Curr. Top. Microbiol. Immunol. Volume: 434 Pages: 103-121
  • DOI: 10.1007/978-3-030-86016-5_5
  • ISBN: 9783030860158, 9783030860165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんと抑制化受容体 (2021)
  • Author(s): 清水謙次, 岡崎 拓
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 29 Pages: 24-29
• [Journal Article] LAG-3: from molecular functions to clinical applications (2020)
  • Author(s): Maruhashi Takumi、Sugiura Daisuke、Okazaki Il-mi、Okazaki Taku
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 8 Issue: 2 Pages: e001014-e001014
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Arf1 and Arf6 Synergistically Maintain Survival of T Cells during Activation (2020)
  • Author(s): Sumiyoshi Mami、Kotani Yui、Ikuta Yuki、Suzue Kazutomo、Ozawa Madoka、Katakai Tomoya、Yamada Taketo、Abe Takaya、Bando Kana、Koyasu Shigeo、Kanaho Yasunori、Watanabe Toshio、Matsuda Satoshi
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206 Issue: 2 Pages: 366-375
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000971
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transdermal entry of yeast components elicits transient B cell-associated responses in skin-draining lymph nodes (2020)
  • Author(s): Rahman Md. Azizur、Kanda Yasuhiro、Ozawa Madoka、Kawamura Toshihiko、Takeuchi Arata、Katakai Tomoya
  • Journal Title: Cellular Immunology Volume: 355 Pages: 104159-104159
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PD-1による免疫抑制 (2020)
  • Author(s): 清水謙次, 岡崎 拓
  • Journal Title: 別冊BIO Clinica Volume: 9 Pages: 9-13
• [Journal Article] 至適なT細胞応答のためのPD-1機能制限機構 (2020)
  • Author(s): 杉浦大祐, 岡崎 拓
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 73 Pages: 348-354
  • NAID: 40022175790
• [Presentation] Restriction of PD-1 function for optimal T cell responses (2022)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: 2022 IMP Seminar at UMass Chan Medical School
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント分子を標的としたがんおよび自己免疫疾患に対する新規治療法の研究開発 (2022)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: BioSpine Japan
  • Invited
• [Presentation] Recent advancements in understanding of regulatory mechanisms for anti-tumor immune responses (2021)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2021)
  • Author(s): Taku Okazaki, Kenji Shimizu, Takumi Maruhashi, Daisuke Sugiura, Il-mi Okazaki
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • Invited
• [Presentation] LAG-3 engagement with stable pMHCII is essential for the exertion of its inhibitory function (2021)
  • Author(s): Takumi Maruhashi, Daisuke Sugiura, Il-mi Okazaki, Kenji Shimizu, Taku Okazaki
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] PD-1 elicitation by the dissociation of cis-PD-L1/CD80 duplex inhibits T cell activation and alleviates autoimmunity (2021)
  • Author(s): Daisuke Sugiura, Il-mi Okazaki, Takumi Maruhashi, Kenji Shimizu, Reiko Arakaki, Naozumi Ishimaru, Taku Okazaki.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] PD-1 preferentially inhibits the activation of low affinity T cells (2021)
  • Author(s): Kenji Shimizu, Daisuke Sugiura, Il-mi Okazaki, Takumi Maruhashi, Taku Okazaki
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] 腫瘍免疫の最新の知見 (2021)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: GU Medical Seminar
  • Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2021)
  • Author(s): Taku Okazaki, Daisuke Sugiura, Takumi Maruhashi, Kenji Shimizu, Il-mi Okazaki
  • Organizer: FIMSA2021, Federation of Immunological Societies of Asia-Oceania
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体PD-1によるがん免疫と自己免疫の制御 (2021)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体による自己免疫とがん免疫の制御 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: The 5th Clinical Immunology/Inflammation Seminar in Shinanomachi
  • Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体PD-1による自己免疫とがん免疫の制御 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: Future of Atherosclerosis, Hypertension and Diabetes Mellitus (FAT-DM) The 17the meeting
  • Invited
• [Presentation] Negative Regulation of T cell Responses by Inhibitory Co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: 2020 Cell Research Virtual Symposium, T cell Biology and Therapeutics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シスPD-L1/CD80結合がT細胞活性化段階におけるPD-1の抑制機能を制限する (2020)
  • Author(s): 杉浦大祐, 丸橋拓海, 岡崎一美, 清水謙次, 岡崎 拓
  • Organizer: 第7回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント分子の機能解明と新たな創薬の可能性 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki
  • Organizer: Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulatory mechanisms of T cell activation by immuno-inhibitory co-receptors (2020)
  • Author(s): Taku Okazaki, Kenji Shimizu, Daisuke Sugiura, Takumi Maruhashi, Il-mi Okazaki
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] がん細胞に対する免疫応答の制御機構 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会, サバイバー・科学者プログラム
  • Invited
• [Presentation] 抑制性免疫補助受容体による自己免疫とがん免疫の抑制 (2020)
  • Author(s): 岡崎 拓
  • Organizer: 第57回日本消化器免疫学会総会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学定量生命科学研究所分子免疫学分野ホームページ
  • URL: https://www.iqb.u-tokyo.ac.jp/okazakilab/
• [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科免疫・医動物学分野ホームページ
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/zoo/welcome.html
• [Remarks] PD-1は抗原親和性の弱いT細胞を選択的に抑制する
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00048.html
• [Remarks] がん免疫療法の標的分子LAG-3が抑制機能を発揮するメカニズムを解明
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00058.html
• [Remarks] 自己免疫疾患に対する新規治療法を発見
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0207_00057.html
• [Remarks] 東京大学定量生命科学研究所分子免疫学分野ホームページ
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/okazakilab/