Understanding the schizophrenia-related neural circuits based on transposon dynamics

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 18H05430
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 岩本 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40342753)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥94,120,000 (Direct Cost: ¥72,400,000、Indirect Cost: ¥21,720,000); Fiscal Year 2022: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2021: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2020: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2019: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2018: ¥21,320,000 (Direct Cost: ¥16,400,000、Indirect Cost: ¥4,920,000)
• Keywords: 体細胞変異 / トランスポゾン / 次世代シークエンス / エピジェネティクス / 統合失調症 / 母体免疫活性化 / 精神疾患 / 動物モデル

Outline of Annual Research Achievements

本計画では、統合失調症患者死後脳由来神経細胞で、ゲノムコピー数が増大している、内在性レトロトランスポゾンLINE-1に着目した分子機構解析を行う。動物モデルとして、母体免疫活性化を主因とする妊娠マウスへのpoly(I:C)投与モデル、および、インフルエンザ直接感染モデルを用いる。
本年度は、昨年度に引き続き、再構築を行っている新規LINE-1転移をモニターするLINE1-EGFPマウスについて、構築が終了した系統について、レポーターとしての評価を実施している。また、新たにプロモーター領域を改変し、不活化を受けにくいコンストラクトでの構築を行い、合わせて転移活性の評価を実施している。
インフルエンザ直接感染モデルにおいては、生後直後の脳試料でのRRBS法による網羅的DNAメチル化解析のデータ解析を継続した。RNA-seq法によるトランスクリプトーム解析については、神経機能に関連する遺伝子群の発現上昇を認めた。これらの遺伝子群の一群ではメチル化状態の変動を伴っており、発達後成体でのDNAメチル化および遺伝子発現についての解析を実施中である。
poly(I:C)モデルにおいては、生後仔マウス脳におけるLINE-1の挙動についてトランスクリプトームおよびエクソーム解析によるデータ解析を継続して行った。
全ての動物実験は、熊本大学動物実験倫理委員会の承認を得、動物実験ガイドラインに従って実験を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

LINE-1転移活性モニターマウスについて構築の目途がたち、オミックス解析も順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

LINE-1転移活性モニターマウスを用いた実験を実施し、オミックスデータの解析について二次解析を終了させる。

Research Products

• [Journal Article] Identification and functional characterization of the extremely long allele of the serotonin transporter-linked polymorphic region. (2021)
  • Author(s): 1.Ikegame T, Hidaka Y, Nakachi Y, Murata Y, Watanabe R, Sugawara H, Asai T, Kiyota E, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Hashimoto M, Ishikawa T, Takebayashi M, Iwata N, Kakiuchi C, Kato T, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11;11(1) Pages: 119-119
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01242-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia (2020)
  • Author(s): Wada, Maekawa, Ohnishi et al.
  • Journal Title: EbioMedicine Volume: 62 Pages: 103130-103130
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Use of the Illumina EPIC methylation array for epigenomic research in the crab-eating macaque (Macaca fascicularis) (2020)
  • Author(s): Yutaka Nakachi, Kazuhiro Ishii, Miki Bundo, Tomoyuki Masuda, Kazuya Iwamoto
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 40 Pages: 423-426
  • DOI: 10.1002/npr2.12145
  • NAID: 120007132596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of Quantitative PCR Assays for Active Long Interspersed Nuclear Element-1 Subfamilies in Mice and Applications to the Analysis of Aging-Associated Retrotransposition (2020)
  • Author(s): Kuroki Ryota、Murata Yui、Fuke Satoshi、Nakachi Yutaka、Nakashima Jun、Kujoth Gregory C.、Prolla Tomas A.、Bundo Miki、Kato Tadafumi、Iwamoto Kazuya
  • Journal Title: Frontiers in Genetics Volume: 11 Pages: 519206-519206
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.519206
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • Author(s): Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • Journal Title: Schizophr Bull Volume: 46 Pages: 1577-1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 精神疾患患者試料を使用した1細胞研究の現在 (2020)
  • Author(s): 岩本和也、文東美紀
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 276 Pages: 1022-1026
• [Journal Article] レトロトランスポゾンが引き起こすヒト疾患 (2020)
  • Author(s): 文東 美紀, 岩本 和也
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 273 Pages: 1129-1132
• [Journal Article] トランスポゾンはアンチエイジングのターゲットになるか? (2020)
  • Author(s): 藤飯 愼也, 岩本 和也
  • Journal Title: アンチ・エイジング医学 Volume: 16 Pages: 396-398
• [Journal Article] Global DNA hypomethylation and its correlation to the betaine level in peripheral blood of patients with schizophrenia (2020)
  • Author(s): Murata Y, Ikegame T, Koike S, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Iwata N, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • Journal Title: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Volume: 99 Pages: 109855-109855
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109855
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Altered expression of microRNA-223 in the plasma of patients with first-episode schizophrenia and its possible relation to neuronal migration-related genes (2019)
  • Author(s): Zhao, Zhilei, Seiichiro Jinde, Shinsuke Koike, Mariko Tada, Yoshihiro Satomura, Akane Yoshikawa, Yukika Nishimura et al.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 9 Pages: 289-289
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0609-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology (2019)
  • Author(s): Ide M, Ohnishi T, Toyoshima M, Itokawa M, Hirokawa N, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Iwamoto K, Meno K, Katagiri T, Dean B, Uchida K, Kimura H, Yoshikawa T.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 11(12) Issue: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of the usefulness of saliva for DNA methylation analysis in cohort studies (2019)
  • Author(s): Murata Yui、Fujii Ayaka、Kanata Sho、Fujikawa Shinya、Ikegame Tempei、Nakachi Yutaka、Zhao Zhilei、Jinde Seiichiro、Kasai Kiyoto、Bundo Miki、Iwamoto Kazuya
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 39 Pages: 301-305
  • DOI: 10.1002/npr2.12075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳ゲノム解析による精神疾患の病因病態解明 (2020)
  • Author(s): 岩本和也
  • Organizer: 第10回 都医学研シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] セロトニントランスポーターのエピゲノム解析による精神疾患と認知症の病態解析 (2020)
  • Author(s): 岩本和也
  • Organizer: 第39回認知症学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 精神疾患におけるエピゲノム解析の現状と課題 (2020)
  • Author(s): 岩本和也
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 転移因子の遺伝学とバイオロジー (2020)
  • Author(s): 岩本和也
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Genetic and epigenetic variations of neuronal cells and their implications for psychiatric disorders. (2019)
  • Author(s): Iwamoto K, Bundo M, Kato T.
  • Organizer: 第41回日本神経科学会大会
  • Invited