Understanding the schizophrenia-related neural circuits based on transposon dynamics

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 18H05430
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 岩本 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40342753)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥94,120,000 (Direct Cost: ¥72,400,000、Indirect Cost: ¥21,720,000); Fiscal Year 2021: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2020: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2019: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2018: ¥21,320,000 (Direct Cost: ¥16,400,000、Indirect Cost: ¥4,920,000)
• Keywords: 体細胞変異 / トランスポゾン / 次世代シークエンス / エピジェネティクス / 統合失調症 / 精神疾患 / 動物モデル

Outline of Annual Research Achievements

本計画では、統合失調症患者死後脳神経細胞でゲノムコピー数が増大している、レトロトランスポゾンLINE-1に着目した分子機構解析を行う。動物モデルとして、母体免疫活性化を主因とした妊娠マウスへのpoly(I:C)投与モデル、および、インフルエンザ直接感染モデルを用いる。
本年度は、昨年度に引き続き環境整備を中心に行った。国際共同研究により導入した新規転移をモニターするL1-EGFPマウスが、継代に伴う不活性化を受けていたことが判明したため、改めてコンストラクトの構成を改変し、再構築を行っている。
インフルエンザ直接感染モデルにおいては、産まれてきた仔マウスが成長後、社会性異常等の行動異常を示す感染条件の確立に成功した。生後直後の脳試料を用いRRBS法による網羅的DNAメチル化解析とRNA-seq法によるトランスクリプトーム解析のデータを取得した。本モデルについては、LINE-1ゲノムコピー数の検討を引き続き検討している。
poly(I:C)モデルにおいては、昨年度確立した、腸内細菌叢を一定にした投与条件の下で、仔マウス脳におけるLINE-1の挙動についてトランスクリプトームおよびエクソーム解析によるデータ取得を完了した。LINE-1発現量について、母体免疫活性化後一過性の上昇を示すことを明らかにした。
全ての動物実験は、熊本大学動物実験倫理委員会の承認を得、動物実験ガイドラインに従って実験を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験条件の確立が順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

研究計画に基づき、特にL1-EGFPマウスの再構築に注力する。

Research Products

• [Journal Article] Global DNA hypomethylation and its correlation to the betaine level in peripheral blood of patients with schizophrenia (2020)
  • Author(s): Murata Y, Ikegame T, Koike S, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Iwata N, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • Journal Title: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Volume: 99 Pages: 109855-109855
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109855
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Altered expression of microRNA-223 in the plasma of patients with first-episode schizophrenia and its possible relation to neuronal migration-related genes (2019)
  • Author(s): Zhao, Zhilei, Seiichiro Jinde, Shinsuke Koike, Mariko Tada, Yoshihiro Satomura, Akane Yoshikawa, Yukika Nishimura et al.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 9 Pages: 289-289
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0609-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology (2019)
  • Author(s): Ide M, Ohnishi T, Toyoshima M, Itokawa M, Hirokawa N, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Iwamoto K, Meno K, Katagiri T, Dean B, Uchida K, Kimura H, Yoshikawa T.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 11(12) Issue: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of the usefulness of saliva for DNA methylation analysis in cohort studies (2019)
  • Author(s): Murata Yui、Fujii Ayaka、Kanata Sho、Fujikawa Shinya、Ikegame Tempei、Nakachi Yutaka、Zhao Zhilei、Jinde Seiichiro、Kasai Kiyoto、Bundo Miki、Iwamoto Kazuya
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 39 Pages: 301-305
  • DOI: 10.1002/npr2.12075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Genetic and epigenetic variations of neuronal cells and their implications for psychiatric disorders. (2019)
  • Author(s): Iwamoto K, Bundo M, Kato T.
  • Organizer: 第41回日本神経科学会大会
  • Invited