操作・モデリングから迫る精神病態シナプスパソロジーの多階層理解

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 18H05433
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research (2019-2022); Gunma University (2018)
• Principal Investigator: 高木 朗子 (林朗子 / 林 朗子 / 高木朗子) 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (60415271)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 昌司 上智大学, 理工学部, 教授 (30188304) ; 干場 義生 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (40780200) ; 藤原 和之 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20735154)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥176,800,000 (Direct Cost: ¥136,000,000、Indirect Cost: ¥40,800,000); Fiscal Year 2022: ¥32,760,000 (Direct Cost: ¥25,200,000、Indirect Cost: ¥7,560,000); Fiscal Year 2021: ¥37,570,000 (Direct Cost: ¥28,900,000、Indirect Cost: ¥8,670,000); Fiscal Year 2020: ¥32,240,000 (Direct Cost: ¥24,800,000、Indirect Cost: ¥7,440,000); Fiscal Year 2019: ¥31,460,000 (Direct Cost: ¥24,200,000、Indirect Cost: ¥7,260,000); Fiscal Year 2018: ¥42,770,000 (Direct Cost: ¥32,900,000、Indirect Cost: ¥9,870,000)
• Keywords: マルチスケール / マイクロ精神病態 / 統合失調症 / モデリング / 精神疾患 / 樹状突起スパイン / NEURONシミュレーション / iPS細胞 / 樹状突起演算 / 構成的理解 / シナプス / 作業記憶 / 多階層精神病態 / in silico操作 / 光操作 / スパイン / 2光子励起イメージング / 非線形効果

Outline of Annual Research Achievements

前年度までは統合失調症モデルマウスとしてDISC1 KDマウスの樹状突起演算や行動解析を進めてきたが、DISC1 KDで検出された現象が本マウスに特異なものなのか、それとも統合失調症に共通する病態生理なのかを検証する。そのために、現在、統合失調症に関連する遺伝子として最もゲノムワイドでのエビデンスが蓄積しているSETD1Aに注目し、患者が有する変異を忠実に再現したKOマウスをマルチスケール解析し、シナプスインテグレーションを定量的に明らかにした。SETD1A KOモデルのin vivoの所見として、in vivo cell-attached recordingによる神経発火の定量をおこなった。さらに、精神疾患に関連する個体レベルの表現型を検証するために行動解析を一式をおこなった。個体レベルの所見とシナプスレベルの所見に如何なる関連・相関があるかを、多階層に検証した。またこのようなモデルマウスで得られた所見が、本当にヒト精神疾患でも関連するか検証するために、SETD1AをノックアウトしたヒトiPS細胞を慶応大学岡野研と共に作成し、iPS細胞由来神経細胞の解析もおこなった。ヒト精神疾患との関連を別の方法で模索するために、統合失調症の死後脳を解析するための共同研究に着手した。統合失調症死後脳の世界的権威であるピッツバーグ大学Sweet教授との議論を開始し、来年度以降、Sweet研の死後脳を使用できる状態になった。シナプス解析方法に関するMatLab scriptや深層学習Scriptについても準備をすすめた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定の実験はすべて完遂し、興味深い所見を得た。これらを出版するための投稿準備も概ね整ったため。

Strategy for Future Research Activity

これまで通り、マウスモデル、ヒトiPS細胞、NEURONシミュレーションを継続するとともに、ヒト精神疾患との関連をさらに模索するために、統合失調症患者由来死後脳のシナプス解析を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Constructive understanding of multi-scale dynamism of psychiatric disorders (2022)
  • Author(s): Hayashi-Takagi Akiko
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 175 Pages: 1-2
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optical interrogation of multi-scale neuronal plasticity underlying behavioral learning (2021)
  • Author(s): Tsutsumi Shinichiro、Hayashi-Takagi Akiko
  • Journal Title: Current Opinion in Neurobiology Volume: 67 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.conb.2020.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-Scale Understanding of NMDA Receptor Function in Schizophrenia (2020)
  • Author(s): Hyun Jo Soo、Inoue Takafumi、Hayashi-Takagi Akiko
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 10 Issue: 8 Pages: 1172-1172
  • DOI: 10.3390/biom10081172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synaptic functions and their disruption in schizophrenia: From clinical evidence to synaptic optogenetics in an animal model (2019)
  • Author(s): Kisho Obi-Nagata, Yusuke Tenma, Akiko Hayashi-Takagi
  • Journal Title: Proceedings of the Japan Academy, Ser. B Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 増大特集 記憶と忘却に関わる脳のしくみ-分子機構から健忘の症候まで 学習･記憶の細胞基盤-シナプス･アンサンブルを可視化･操作する技術の創出 (2018)
  • Author(s): 佐藤 壮泰、宮本 成美、千葉 久実、小尾 紀翔、林(高木) 朗子
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 70 Issue: 7 Pages: 713-721
  • DOI: 10.11477/mf.1416201072
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2018-07-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical Landscape for Tissue Clearing Based on Hydrophilic Reagents. (2018)
  • Author(s): Tainaka K, Murakami TC, Susaki EA, Shimizu C, Saito R, Takahashi K, Hayashi-Takagi A, Sekiya H, Arima Y, Nojima S, Ikemura M, Ushiku T, Shimizu Y, Murakami M, Tanaka KF, Iino M, Kasai H, Sasaoka T, Kobayashi K, Miyazono K, Morii E, Isa T, Fukayama M, Kakita A, Ueda HR.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 24 Issue: 8 Pages: 2196-2210
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.056
  • NAID: 120006542018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Calcineurin knockout mice show a selective loss of small spines (2018)
  • Author(s): Okazaki H, Hayashi-Takagi A, Nagaoka A, Negishi M, Ucar H, Yagishita S, Ishii K, Toyoizumi T, Kasai H
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 671 Pages: 99-102
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.02.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Extra-large spines distort neuronal computation in synaptic disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: Translational Neuroscience Program (TNP) Seminar, Pittsuburg Univ
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort neuronal computation in synaptic disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: Seminar, Medical University of South Carolina
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort neuronal computation in synaptic disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会・CJK第1回国際会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 最先端イメージングで迫る精神疾患シナプス病態研究 (2021)
  • Author(s): 林 朗子
  • Organizer: Psychiatry Symposium(関西医科大学主催)
  • Invited
• [Presentation] なぜ樹状突起スパインのサイズが重要なのか？ (2021)
  • Author(s): 林 朗子
  • Organizer: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同大会
  • Invited
• [Presentation] 最先端イメージングで迫る精神疾患シナプス病態研究 (2021)
  • Author(s): 林 朗子
  • Organizer: 第117回日本精神神経学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 樹状突起演算と精神疾患 (2021)
  • Author(s): 林 朗子
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー
  • Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: The 11th BRI Int'l Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 第98回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2020)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 遺伝研研究会
  • Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2020)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
  • Invited