操作・モデリングから迫る精神病態シナプスパソロジーの多階層理解

• Project Area: Constructive understanding of multi-scale dynamism of neuropsychiatric disorders
• Project/Area Number: 18H05433
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research (2019-2022); Gunma University (2018)
• Principal Investigator: 高木 朗子 (林朗子 / 林 朗子 / 高木朗子) 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (60415271)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 昌司 上智大学, 理工学部, 教授 (30188304) ; 干場 義生 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (40780200) ; 藤原 和之 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20735154)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥176,800,000 (Direct Cost: ¥136,000,000、Indirect Cost: ¥40,800,000); Fiscal Year 2022: ¥32,760,000 (Direct Cost: ¥25,200,000、Indirect Cost: ¥7,560,000); Fiscal Year 2021: ¥37,570,000 (Direct Cost: ¥28,900,000、Indirect Cost: ¥8,670,000); Fiscal Year 2020: ¥32,240,000 (Direct Cost: ¥24,800,000、Indirect Cost: ¥7,440,000); Fiscal Year 2019: ¥31,460,000 (Direct Cost: ¥24,200,000、Indirect Cost: ¥7,260,000); Fiscal Year 2018: ¥42,770,000 (Direct Cost: ¥32,900,000、Indirect Cost: ¥9,870,000)
• Keywords: マルチスケール / マイクロ精神病態 / 統合失調症 / モデリング / 樹状突起演算 / 精神疾患 / 構成的理解 / シナプス / 作業記憶 / 多階層精神病態 / 樹状突起スパイン / in silico操作 / 光操作 / スパイン / 2光子励起イメージング / 非線形効果

Outline of Annual Research Achievements

DISC1 KDマウスおよび対照マウスの前頭野II層錐体細胞を比較したところ、DISC1 KDマウスでは、巨大スパイン（対照マウスのスパイン体積分布において上位3SD以上）の頻度が約10倍（KD3.4％、対照0.26％）であることが明らかになった。巨大スパインへの入力を調べるために、グルタミン酸アンケージング法により、巨大スパインを含む単一スパインを特異的に刺激し、樹状突起および細胞体で生じる現象を詳細な時系列データとして計測した。標準的なスパインだけを同時刺激すると最低でも8個のスパイン入力が必要だったが、巨大スパインへの入力では、1～3つの入力で十分に活動電位を惹起することができ、この際に、本来ならば必要なCa2+スパイクは不要であることも明らかになった。すなわち、巨大スパインへの入力は新規の超線形性の神経発火を誘発することが明らかになった。さらに、DISC1 KDマウスでは、神経発火の亢進、神経回路の不安定（分担：田中、In silicoコンピュテーション）が見られ、巨大スパインのクラスター密度と実効機能には負の相関があることも明らかにした。このように、巨大スパインへのシナプス入力→樹状突起スパイク→神経発火との関連・因果関係を厳密な定量的時系列データより導きだし、回路、および個体レベルとの相関を世界に先駆けて明らかにした。スパインサイズがこれほど大きな超線形効果を誘発することを世界で初めて示した研究であり、現在、論文改定作業中である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

5年間で行う実験計画はほぼ終了し、論文改定作業にはいったため。

Strategy for Future Research Activity

疾患特異性・横断性およびモデル動物特異性・横断性を示すために、別の統合失調症モデルマウスであるSETD1Aヘテロノックアウトマウスでも同様の解析を行う。既にモデル動物の搬入・繁殖は完了し、実際のデータの採取を開始している。またピッツバーグ大学との共同研究で統合失調症の死後脳に関してもスパイン解析を遂行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Optical interrogation of multi-scale neuronal plasticity underlying behavioral learning (2021)
  • Author(s): Tsutsumi Shinichiro、Hayashi-Takagi Akiko
  • Journal Title: Current Opinion in Neurobiology Volume: 67 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.conb.2020.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-Scale Understanding of NMDA Receptor Function in Schizophrenia (2020)
  • Author(s): Hyun Jo Soo、Inoue Takafumi、Hayashi-Takagi Akiko
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 10 Pages: 1172-1172
  • DOI: 10.3390/biom10081172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synaptic functions and their disruption in schizophrenia: From clinical evidence to synaptic optogenetics in an animal model (2019)
  • Author(s): Kisho Obi-Nagata, Yusuke Tenma, Akiko Hayashi-Takagi
  • Journal Title: Proceedings of the Japan Academy, Ser. B Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical Landscape for Tissue Clearing Based on Hydrophilic Reagents. (2018)
  • Author(s): Tainaka K. Murakami TC, Susaki EA, Shimizu C, Saito R, Takahashi K, Hayashi-Takagi A, Sekiya H, Arima Y, Nojima S, Ikemura M, Ushiku T, Shimizu Y, Murakami M, Tanaka KF, Iino M, Kasai H, Sasaoka T. Kobayashi K, Miyazono K, Morii E, Isa T, Fukayama M, Kakita A. Ueda HR.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 24 Pages: 2196-2210
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.056
  • NAID: 120006542018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Calcineurin knockout mice show a selective loss of small spines (2018)
  • Author(s): Okazaki H, Hayashi-Takagi A, Nagaoka A, Negishi M, Ucar H, Yagishita S, Ishii K, Toyoizumi T, Kasai H
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 671 Pages: 99-102
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.02.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 増大特集 記憶と忘却に関わる脳のしくみ-分子機構から健忘の症候まで 学習・記憶の細胞基盤-シナプス・アンサンブルを可視化・操作する技術の創出 (2018)
  • Author(s): 佐藤 壮泰、宮本 成美、千葉 久実、小尾 紀翔、林(高木) 朗子
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 70 Issue: 7 Pages: 713-721
  • DOI: 10.11477/mf.1416201072
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: The 11th BRI Int'l Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2021)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 第98回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2020)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 遺伝研研究会
  • Invited
• [Presentation] Extra-large spines distort dendritic and neuronal computation in psychiatric disorders. (2020)
  • Author(s): Hayashi-Takagi A
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
  • Invited