| Budget Amount *help |
¥131,430,000 (Direct Cost: ¥101,100,000、Indirect Cost: ¥30,330,000)
Fiscal Year 2022: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2021: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2020: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2019: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2018: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000)
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| Outline of Annual Research Achievements |
１. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御：①プロテアソームユビキチン受容体の基質選別機構の解明：プロテアソーム上の3種類のユビキチン受容体サブユニット(RPN1, RPN10, RPN13)とユビキチンとの相互作用を阻害を検出するスクリーニング系では有望な化合物が取得出来ず、戦略を転換した。Rpn10の立体構造情報に基づき、小ポケットの存在する部位を絞り込み、in silicoスクリーニングを行うことで結合化合物の候補の取得を進めている。。②栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明：スクリーニングにより、プロテアソーム分子集合の要であるアセンブリーシャペロンUmp1を組み替えタンパク質として精製し、化合物アレイによる阻害剤候補化合物を取得し、当該化合物投与によりプロテアソーム機能が低下することを細胞レベルで確認した。
２. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御：①オートファジー専用デコーダー分子の基質選別機構の解明：PROTAC/SNIPER技術を用いて、人為的にミトコンドリア外膜タンパク質のユビキチン化およびmitophagyを誘導するシステムの樹立に成功した。また、ユビキチン化タンパク質をオートファジーマシナリーへ運ぶデコーダー分子群のユビキチン鎖特異性と基質特異性を明らかにするための、相互作用阻害剤の取得のためのスクリーニング系を構築の構築が完了した。
３. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発：ユビキチン非依存的な選択的分解誘導法の開発：スクリーニングにより取得済みの化合物とJQ1のキメラ化合物を作製したが、Brd4の直接分解を誘導出来なかった。
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