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ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御

Planned

Project AreaNew frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
Project/Area Number 18H05500
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

村田 茂穂  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山野 晃史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (30547526)
Project Period (FY) 2018-06-29 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥131,430,000 (Direct Cost: ¥101,100,000、Indirect Cost: ¥30,330,000)
Fiscal Year 2022: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2021: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2020: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2019: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2018: ¥15,990,000 (Direct Cost: ¥12,300,000、Indirect Cost: ¥3,690,000)
Keywordsプロテアソーム / オートファジー / ユビキチン / タンパク質分解 / オルガネラ分解 / ケモテクノロジー / ケミカルバイオロジー / 細胞内分解 / PROTAC / キメラ化合物 / ステープルペプチド / 化合物スクリーニング
Outline of Annual Research Achievements

1. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御:プロテアソーム形成シャペロンUmp1をベイトとした化合物スクリーニングによりプロテアソーム活性を強く低下させる化合物を得ており、詳細な分子機構を解析中である。また、プロテアソームのユビキチンデコーダーRpn13の特異的機能の解明、プロテアソーム形成の新規機構の発見、細胞環境に応答した劇的なプロテアソーの形成の亢進機構、新しいユビキチンデコーダ―の発見と生理機能解明(、プロテアソームとオートファジーのクロストーク仲介因子の発見などを論文として発表した。
2. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御:ユビキチン化基質をオートファジーマシナリーへと誘導するデコーダー分子群と相互作用するタンパク質を細胞内で探索できる実験系を開発し、2種類のデコーダー分子NDP52とOPTNがそれぞれオートファジーの最上流因子であるULK1複合体とATG9Aベシクルと相互作用することを発見した)。これにより、オートファジーカスケードにおいて最上流にあるコア分子群を集積させる機能が、オートファジー専用のユビキチンデコーダー分子に備わっていることが立証された。
3. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発:領域内共同研究によって、SNIPER化合物の添加で、Parkin-PINK1非依存的にミトコンドリアを選択的に分解できる系を構築した。オートファジーマシナリーと標的オルガネラを直接連結させるキメラ化合物については引き続き、分子情報の収集を行なっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

全ての課題について、化合物取得のためのアッセイ系構築が完了し、さらにスクリーニングも大半が終了し、現在取得化合物の詳細な評価を実施中である。一部化合物についてはすでに細胞レベルで期待通りの効果を発揮することを確認し論文化しており、順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

1. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御:プロテアソームユビキチン受容体の基質選別機構の解明:プロテアソーム上の3種類のユビキチン受容体サブユニット(RPN1, RPN10, RPN13)についてユビキチン鎖との相互作用を阻害する化合物が取得でき次第、in vitroおよび細胞によるアッセイを実施する。栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明:Ump1阻害剤と期待される候補化合物の特異性、off-targetを調べ、プロテアソーム分子集合阻害特異的に作用していることを確認する。
2. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御:オートファジー専用デコーダー分子の基質選別機構の解明:損傷ミトコンドリアの選択的オートファジーを中心に、ユビキチン化タンパク質をオートファジーマシナリーへ運ぶデコーダー分子群のユビキチン鎖特異性と基質特異性を明らかにするための、相互作用阻害剤の候補化合物が取得でき次第、in vitroおよび細胞によるアッセイを実施する。既知のオートファジー経路に依存しないオルガネラ分解機構の探索:ESCRT複合体によるユビキチン認識によるオルガネラ分解の立証と機構解明に挑む。
3. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発:ユビキチン非依存的な選択的分解誘導法の開発:結合化合物が取得でき次第、結合性をビアコアにより確認するとともに、結合特異性を確認する。有望な化合物についてはプロテアソーム・オートファジーマシナリーと標的タンパク質・オルガネラを連結させるキメラ化合物の作製を開始する。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(36 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 19 results,  Open Access: 17 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 6 results) Remarks (4 results)

  • [Int'l Joint Research] National Cancer Institute(米国)

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      Takehara Yuka、Yashiroda Hideki、Matsuo Yoshitaka、Zhao Xian、Kamigaki Akane、Matsuzaki Tetsuo、Kosako Hidetaka、Inada Toshifumi、Murata Shigeo
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Pages: 102145-102145

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102145

    • NAID

      120007182109

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    • Author(s)
      Kojima W, Yamano K, Kosako H, Imai K, Kikuchi R, Tanaka K, Matsuda N
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: - Pages: 1-26

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1874133

    • NAID

      120007174412

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    • Author(s)
      Onishi Mashun、Yamano Koji、Sato Miyuki、Matsuda Noriyuki、Okamoto Koji
    • Journal Title

      EMBO J.

      Volume: 40 Pages: 1-1

    • DOI

      10.15252/embj.2020104705

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    • Author(s)
      Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S, Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: - Pages: 1-1

    • DOI

      10.1128/mcb.00597-19

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    • Author(s)
      Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Pages: 101299-101299

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101299

    • NAID

      120007127449

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    • Author(s)
      Yamano Koji、Youle Richard J.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 16 Pages: 2105-2107

    • DOI

      10.1080/15548627.2020.1815457

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  • [Journal Article] Critical role of mitochondrial ubiquitination and the OPTN?ATG9A axis in mitophagy2020

    • Author(s)
      Yamano Koji、Kikuchi Reika、Kojima Waka、Hayashida Ryota、Koyano Fumika、Kawawaki Junko、Shoda Takuji、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko、Tanaka Keiji、Matsuda Noriyuki
    • Journal Title

      J. Cell Biol.

      Volume: 219 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1083/jcb.201912144

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  • [Journal Article] ER-Resident Transcription Factor Nrf1 Regulates Proteasome Expression and Beyond2020

    • Author(s)
      Hamazaki J, Murata S.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Pages: 3683-3683

    • DOI

      10.3390/ijms21103683

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  • [Journal Article] Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome.2020

    • Author(s)
      Yasuda, S., * Tsuchiya, S., * Kaiho, A., * Guo, Q., Ikeuchi, K., Endo, A., Arai, N., Ohtake, F., Murata, S., Inada, T., Baumeister, B., Fernandez-Busnadiego, R., Tanaka, K. **, and Saeki, Y. ** (*These authors contributed equally, **Corresponding authors)
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 578 Pages: 296-300

    • DOI

      10.1038/s41586-020-1982-9

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  • [Journal Article] Two sides of a coin: Physiological significance and molecular mechanisms for damage-induced mitochondrial localization of PINK1 and Parkin2020

    • Author(s)
      Matsuda Noriyuki、Yamano Koji
    • Journal Title

      Neurosci. Res.

      Volume: in press Pages: 16-24

    • DOI

      10.1016/j.neures.2020.03.009

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  • [Journal Article] FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment.2019

    • Author(s)
      Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Iemura SI, Natsume T, Mukai K, Taguchi T, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 24 Pages: 559-568

    • DOI

      10.1111/gtc.12708

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    • Author(s)
      Motosugi Ryo、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Biosciences

      Volume: 6

    • DOI

      10.3389/fmolb.2019.00030

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    • Author(s)
      Ohigashi, I., Tanaka, Y., Kondo, K., Fujimori, S., Kondo, H., Palin, A-C., Hoffmann, V., Kozai, M., Matsushita, Y., Uda, S., Motosugi, R., Hamazaki, J., Kubota, H., Murata, S., Tanaka, K., Katagiri, T., Kosako, H., and Takahama, Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 29 Pages: 2901-2916

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.10.079

    • NAID

      120006894616

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    • Author(s)
      Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 24 Pages: 801-813

    • DOI

      10.1111/gtc.12728

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  • [Journal Article] In-depth Analysis of the Lid Subunits Assembly Mechanism in Mammals2019

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      Bai Minghui、Zhao Xian、Sahara Kazutaka、Ohte Yuki、Hirano Yuko、Kaneko Takeumi、Yashiroda Hideki、Murata Shigeo
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 9 Pages: 213-213

    • DOI

      10.3390/biom9060213

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  • [Journal Article] Parkin-mediated ubiquitylation redistributes MITOL/March5 from mitochondria to peroxisomes.2019

    • Author(s)
      Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Kimura, K., Kimura, M., Fujiki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
    • Journal Title

      EMBO Reports

      Volume: 20

    • DOI

      10.15252/embr.201947728

    • NAID

      120006942558

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  • [Journal Article] Parkin recruitment to impaired mitochondria for nonselective ubiquitylation is facilitated by MITOL.2019

    • Author(s)
      Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Tanaka, K., and Matsuda, N.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 294 Pages: 10300-10314

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.006302

    • NAID

      120006959752

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    • Author(s)
      Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S.
    • Journal Title

      Genes Cells.

      Volume: 10 Pages: 839-848

    • DOI

      10.1111/gtc.12631

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  • [Journal Article] Transcriptional regulation of the 26S proteasome by Nrfl.2018

    • Author(s)
      Koizumi S, Hamazaki J, Murata S.
    • Journal Title

      Proc. Jpn. Acad., Ser. B

      Volume: 94 Issue: 8 Pages: 325-336

    • DOI

      10.2183/pjab.94.021

    • NAID

      130007497652

    • ISSN
      0386-2208, 1349-2896
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      青新平、櫻井靖之、平山尚志郎、村田茂穂
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      第92回日本生化学会大会
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    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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      Murata S
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      村田茂穂
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      村田茂穂
    • Organizer
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  • [Presentation] プロテアソームの機能制御と病態2019

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      村田茂穂
    • Organizer
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  • [Presentation] ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御2019

    • Author(s)
      村田茂穂
    • Organizer
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      村田茂穂
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      https://www.igakuken.or.jp/project/detail/ubiquitin.html

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  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室ホームページ

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      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/

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  • [Remarks] 東京都医学総合研究所ユビキチンプロジェクトホームページ

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      http://www.igakuken.or.jp/protein/

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Published: 2018-07-20   Modified: 2022-07-01  

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