Chemical protein knockdown technology and cell regulation

• Project Area: New frontier for ubiquitin biology driven by chemo-technologies
• Project/Area Number: 18H05502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo (2020-2022); National Institute of Health Sciences (2018-2019)
• Principal Investigator: 内藤 幹彦 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任教授 (00198011)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 准教授 (30533179) ; 石川 稔 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70526839) ; 出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥229,710,000 (Direct Cost: ¥176,700,000、Indirect Cost: ¥53,010,000); Fiscal Year 2022: ¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2021: ¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2020: ¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2019: ¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000); Fiscal Year 2018: ¥37,310,000 (Direct Cost: ¥28,700,000、Indirect Cost: ¥8,610,000)
• Keywords: ケミカルプロテインノックダウン / SNIPER / PROTAC / セレブロンモジュレーター / ユビキチン / タンパク質分解 / ステープルペプチド / サリドマイド / 血管新生 / 脱ユビキチン化酵素 / セレブロン / プロテアソーム / IAP / ペプチド

Outline of Annual Research Achievements

キメラ化合物によるタンパク質分解では、プロスタグランジンD合成酵素（HPGDS）分解する低分子型PROTACを開発した。また標的リガンドとしてペプチド及び核酸を利用した化合物の開発を行った。ペプチド型SNIPERでは、エストロゲン受容体（ER）に結合するステープルペプチドにユビキチンリガーゼ（xIAP）リガンド（LCL161）をコンジュゲートしたペプチド型キメラ化合物を合成し、ER分解活性を有することを確認した。核酸型SNIPER開発では、ERをモデル標的タンパク質としたデコイ核酸型SNIPER、アプタマー型SNIPERを合成し、弱いながらもER分解活性を有することを明らかにした。さらに、SNIPERを利用してミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することにより、マイトファジーが誘導されることを明らかにした。
ハンチントン病の原因となる神経変性タンパク質を分解する疎水性タグ連結分子の構造活性相関研究とメカニズム解析を実施し、固定化人工膜カラムを用いた予備評価において、血液脳関門を通過し得る疎水性タグ連結分子を得た。
佐伯班との共同研究で発見されたサリドマイドの血管新生阻害作用の原因を担うCRBNネオ基質の変異体解析を行い、サリドマイドにより分解を受けないネオ基質変異体を発現する血管内皮細胞は、本薬剤の影響を受けずに血管新生が誘導されることを確認した。サリドマイド誘導体CC-122が分解誘導するCRBNネオ基質が、CC-122のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)へ増殖抑制効果に関わることを示した。またポマリドミドが作用する際にBRD7がCRBNの足場タンパク質として作用し、ARID2が分解されることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

核内受容体を標的としたペプチド型SNIPER開発においては、リガンドのペプチドをステープル化することで、標的タンパク質の分解誘導活性を長時間維持できることを明らかにした。核酸型SNIPER開発においては、Proof of Conceptを取得できつつある。また低分子型SNIPERを領域内の共同研究のために供給し、SNIPERによるユビキチン化が標的タンパク質のプロテアソームによる分解だけでなくマイトファジーを誘導することを明らかにできた。
疎水性タグ法では、予備評価ではあるものの、血液脳関門を通過し得る疎水性タグ連結分子を得ることができた。また、フック効果を改善する試みについては、所望のプロファイルを有するユビキチンリガーゼリガンドが得られ、現在キメラ分子の合成に取り組んでいる。
サリドマイドの作用機序研究では、血管新生阻害作用の原因因子が判明・吟味され、研究は大いに進んだ。またCC-122で誘導されるCRBNネオ基質がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫への効果を担いうることも本年度で明らかになった。CRBNによるARID2分解においてBRD7が足場として働くことが判明したのはCRBNの機能を理解する上での大きな前進であると考えている。
以上のことから、研究は順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

前年度に引き続き、ステープルペプチド、オリゴ核酸を標的タンパク質のリガンドとして利用したケミカルプロテインノックダウン技術の開発を行う。また、ユビキチン化を介さないプロテアソーム直接リクルート型のタンパク質分解誘導剤開発を行う。更に、領域内研究支援として、ユビキチンコード作動機能解析用のケミカルプローブ開発を行う。
疎水性タグ連結分子では、他の神経変性タンパク質に対する分解作用を評価する。またPROTACの課題であるフック効果の改善を目的としたキメラ分子を合成し、その活性を評価する。さらにこれまでPROTACに活用されていないユビキチンリガーゼのリガンドを利用したキメラ分子の開発を行い、神経変性タンパク質へ展開する。
サリドマイド誘導体の研究では、血管新生およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるそれぞれのCRBNネオ基質の役割をさらに明らかにするために、トランスクリプトーム解析などのオミクス解析を進め下流シグナルの検証を行う。また血管新生について解析するためにゼブラフィッシュでノックアウト動物を作成し、ネオ基質の生理的な機能を検証する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Bristol Myers Squibb(米国)
• [Int'l Joint Research] Scripps研究所(米国)
• [Int'l Joint Research] Bordeaux大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] セルジーン社(米国)
• [Int'l Joint Research] ミラノ大学(イタリア)
• [Int'l Joint Research] セルジーン社(米国)
• [Journal Article] Development of a Hematopoietic Prostaglandin D Synthase-Degradation Inducer (2021)
  • Author(s): Yokoo Hidetomo、Shibata Norihito、Naganuma Miyako、Murakami Yuki、Fujii Kiyonaga、Ito Takahito、Aritake Kosuke、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
  • Journal Title: ACS Medicinal Chemistry Letters Volume: 12 Pages: 236-241
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00605
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gluing Proteins for Targeted Degradation (2021)
  • Author(s): Naito Mikihiko、Murata Shigeo
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 39 Pages: 19-21
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2020.12.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TRIP12 promotes small-molecule-induced degradation through K29/K48-branched ubiquitin chains (2021)
  • Author(s): Kaiho-Soma Ai、Akizuki Yoshino、Igarashi Katsuhide、Endo Akinori、Shoda Takuji、Kawase Yasuko、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko、Saeki Yasushi、Tanaka Keiji、Ohtake Fumiaki
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 81
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2021.01.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Helical Antimicrobial Peptide Foldamers Containing Non‐proteinogenic Amino Acids (2021)
  • Author(s): Yokoo Hidetomo、Hirano Motoharu、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 16 Pages: 1226-1233
  • DOI: 10.1002/cmdc.202000940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of Antimicrobial Stapled Peptides Based on Magainin 2 Sequence (2021)
  • Author(s): Hirano Motoharu、Saito Chihiro、Yokoo Hidetomo、Goto Chihiro、Kawano Ryuji、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Pages: 444-444
  • DOI: 10.3390/molecules26020444
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PROTACs and Other Chemical Protein Degradation Technologies for the Treatment of Neurodegenerative Disorders (2021)
  • Author(s): Shusuke Tomoshige, Minoru Ishikawa
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 60 Pages: 3346-3354
  • DOI: 10.1002/anie.202004746
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] meta-Non-flat substituents: a novel molecular design to improve aqueous solubility in small molecule drug discovery (2021)
  • Author(s): Ichikawa Yuki、Hiramatsu Michiaki、Mita Yusuke、Makishima Makoto、Matsumoto Yotaro、Masumoto Yui、Muranaka Atsuya、Uchiyama Masanobu、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 19 Pages: 446-456
  • DOI: 10.1039/d0ob02083d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cereblon-Based Small-Molecule Compounds to Control Neural Stem Cell Proliferation in Regenerative Medicine (2021)
  • Author(s): Tomomi Sato, Takumi Ito and Hiroshi Handa
  • Journal Title: Frontiers in Cell and Developmental Biology Volume: 9 Pages: 629326-629326
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.629326
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ハイブリッド化合物（PROTAC、SNIPER） (2021)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 136-139
• [Journal Article] Molecular Glue Degrader (2021)
  • Author(s): 伊藤拓水、朝妻知子、半田宏
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 140-143
  • NAID: 40022519984
• [Journal Article] Targeted Protein Degrader合成の戦略 (2021)
  • Author(s): 横尾英知、出水庸介
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 148-151
• [Journal Article] Design and synthesis of peptide-based chimeric molecules to induce degradation of the estrogen and androgen receptors (2020)
  • Author(s): Yokoo Hidetomo、Ohoka Nobumichi、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
  • Journal Title: Bioorg Med Chem. Volume: 28 Pages: 115595-115595
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115595
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Critical role of mitochondrial ubiquitination and the OPTN?ATG9A axis in mitophagy (2020)
  • Author(s): Yamano Koji、Kikuchi Reika、Kojima Waka、Hayashida Ryota、Koyano Fumika、Kawawaki Junko、Shoda Takuji、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko、Tanaka Keiji、Matsuda Noriyuki
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 219 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1083/jcb.201912144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deubiquitylase USP25 prevents degradation of BCR-ABL protein and ensures proliferation of Ph-positive leukemia cells (2020)
  • Author(s): Shibata Norihito、Ohoka Nobumichi、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke、Miyawaza Keiji、Ui-Tei Kumiko、Akiyama Tetsu、Naito Mikihiko
  • Journal Title: Oncogene Volume: - Pages: 3867-3878
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1253-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective Degradation of Target Proteins by Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs (2020)
  • Author(s): Ishikawa Minoru、Tomoshige Shusuke、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko
  • Journal Title: Pharmaceuticals Volume: 13 Pages: 74-74
  • DOI: 10.3390/ph13040074
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] De Novo Design of Cell‐Penetrating Foldamers (2020)
  • Author(s): Yokoo Hidetomo、Misawa Takashi、Demizu Yosuke
  • Journal Title: The Chemical Record Volume: 20 Pages: 912-921
  • DOI: 10.1002/tcr.202000047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Image-based screen capturing misfolding status of Niemann-Pick type C1 identifies potential candidates for chaperone drugs (2020)
  • Author(s): Shioi Ryuta、Karaki Fumika、Yoshioka Hiromasa、Noguchi-Yachide Tomomi、Ishikawa Minoru、Dodo Kosuke、Hashimoto Yuichi、Sodeoka Mikiko、Ohgane Kenji
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243746
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular Mechanisms of the Teratogenic Effects of Thalidomide (2020)
  • Author(s): Asatsuma-Okumura Tomoko、Ito Takumi、Handa Hiroshi
  • Journal Title: Pharmaceuticals Volume: 13 Pages: 95-95
  • DOI: 10.3390/ph13050095
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular mechanisms of thalidomide and its derivatives (2020)
  • Author(s): ITO Takumi、HANDA Hiroshi
  • Journal Title: Proc. Jpn. Acad., Ser. B Volume: 96 Issue: 6 Pages: 189-203
  • DOI: 10.2183/pjab.96.016
  • NAID: 130007853739
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ARID2 is a pomalidomide-dependent CRL4 CRBN substrate in multiple myeloma cells (2020)
  • Author(s): Yamamoto J, Suwa T, Murase Y, Tateno S, Mizutome H, Asatsuma-Okumura T, Shimizu N, Kishi T, Momose S, Kizaki M, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H.
  • Journal Title: Nat. Chem. Biol. Volume: 16 Pages: 1208-1217
  • DOI: 10.1038/s41589-020-0645-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] プロテインノックダウン技術の沿革と今後の展開 (2020)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2300-2304
• [Journal Article] サリドマイドの作用機序とセレブロンモジュレーター (2020)
  • Author(s): 伊藤拓水、半田宏
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2310-2314
• [Journal Article] キメラ化合物PROTAC/SNIPERの作用機序と新たな開発の動向 (2020)
  • Author(s): 大岡伸通、内藤幹彦
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2321-2325
• [Journal Article] 神経変性疾患治療に向けたタンパク質分解アプローチ (2020)
  • Author(s): 友重秀介、石川稔
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2326-2330
• [Journal Article] 脱ユビキチン化酵素阻害によるプロテインノックダウン (2020)
  • Author(s): 柴田識人、内藤幹彦
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2337-2341
• [Journal Article] 疾患疾患原因タンパク質の寿命を短縮する分子の創製と医薬応用への課題 (2020)
  • Author(s): 石川稔
  • Journal Title: Drug Delivery System Volume: 35 Pages: 229-239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生細胞内の疾患関連タンパク質を 減少させる低分子創薬手法の開発 (2020)
  • Author(s): 石川稔、橋本祐一
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 78 Pages: 402-413
  • NAID: 130007841753
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of Photoswitchable Estrogen Receptor Ligands (2020)
  • Author(s): K. Tsuchiya, T. Umeno, G. Tsuji, H. Yokoo, M. Tanaka, K. Fukuhara, Y. Demizu, T. Misawa
  • Journal Title: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN Volume: 68 Issue: 4 Pages: 398-402
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-01108
  • NAID: 130007824936
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeted Protein Degradation by Chimeric Compounds using Hydrophobic E3 Ligands and Adamantane Moiety. (2020)
  • Author(s): Shoda T, Ohoka N, Tsuji G, Fujisato T, Inoue H, Demizu Y, Naito M, Kurihara M.
  • Journal Title: Pharmaceuticals Volume: 13 Pages: 34-34
  • DOI: 10.3390/ph13030034
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome-wide screening reveals a role for subcellular localization of CRBN in the anti-myeloma activity of pomalidomide (2020)
  • Author(s): Tateno Shumpei、Iida Midori、Fujii Satoshi、Suwa Tetsufumi、Katayama Miki、Tokuyama Haruka、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Sakamoto Satoshi、Handa Hiroshi、Yamaguchi Yuki
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 10 Pages: 4012-4012
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61027-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeted Protein Degradation by Chimeric Small Molecules, PROTACs and SNIPERs. (2019)
  • Author(s): Naito M, Ohoka N, Shibata N, Tsukumo Y.
  • Journal Title: Frontiers in Chemistry Volume: 7 Pages: 1-5
  • DOI: 10.3389/fchem.2019.00849
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of small molecule chimeric degraders that bring target proteins and the aryl hydrocarbon receptor (AhR) E3 ligase into close proximity (2019)
  • Author(s): N. Ohoka, G. Tsuji, T. Shoda, T. Fujisato, M. Kurihara, Y. Demizu, M. Naito*
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 14 Pages: 2822-2832
  • DOI: 10.1021/acschembio.9b00704
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SNIPERs - Hijacking IAP activity to induce protein degradation. (2019)
  • Author(s): Naito M, Ohoka N, Shibata N.
  • Journal Title: Drug Discov Today Technol. Volume: 印刷中 Pages: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.ddtec.2018.12.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of 2-aminoisobutyric acid (Aib)-rich cell-penetrating peptide foldamers for efficient siRNA delivery (2019)
  • Author(s): T. Misawa,* N. Ohoka,* M. Oba, H. Yamashita, M. Tanaka, M. Naito, Y. Demizu*
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 55 Pages: 7792-7795
  • DOI: 10.1039/c9cc02203a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of amphipathic antimicrobial peptide foldamers based on Magainin 2 sequence (2019)
  • Author(s): C. Goto, M. Hirano, K. Hayashi, Y. Kikuchi, Y. Hara-Kudo, T. Misawa,* Y. Demizu*
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 14 Pages: 1911-1916
  • DOI: 10.1002/cmdc.201900460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cereblon Control of Zebrafish Brain Size by Regulation of Neural Stem Cell Proliferation (2019)
  • Author(s): Hideki Ando, Tomomi Sato, Takumi Ito, Junichi Yamamoto, Satoshi Sakamoto, Nobuhiro Nitta, Tomoko Asatsuma-Okumura, Nobuyuki Shimizu, Ryota Mizushima, Ichio Aoki, Takeshi Imai, Yuki Yamaguchi, Arnold J Berk, and Hiroshi Handa
  • Journal Title: iScience Volume: 15 Pages: 95-108
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.04.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity (2019)
  • Author(s): Asatsuma-Okumura Tomoko、Ando Hideki、De Simone Marco、Yamamoto Junichi、Sato Tomomi、Shimizu Nobuyuki、Asakawa Kazuhide、Yamaguchi Yuki、Ito Takumi、Guerrini Luisa、Handa Hiroshi
  • Journal Title: Nature Chemical Biology Volume: 15 Pages: 1077-1084
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0366-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular mechanisms of cereblon-based drugs (2019)
  • Author(s): Asatsuma-Okumura Tomoko、Ito Takumi、Handa Hiroshi
  • Journal Title: Pharmacology & Therapeutics Volume: 202 Pages: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a Potent Protein Degrader against Oncogenic BCR-ABL Protein (2019)
  • Author(s): Shibata Norihito、Ohoka Nobumichi、Hattori Takayuki、Naito Mikihiko
  • Journal Title: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN Volume: 67 Issue: 3 Pages: 165-172
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00703
  • NAID: 130007606378
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Different Degradation Mechanisms of Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) by the Specific and Nongenetic IAP-Dependent Protein Eraser (SNIPER) (2019)
  • Author(s): Ohoka Nobumichi、Ujikawa Osamu、Shimokawa Kenichiro、Sameshima Tomoya、Shibata Norihito、Hattori Takayuki、Nara Hiroshi、Cho Nobuo、Naito Mikihiko
  • Journal Title: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN Volume: 67 Issue: 3 Pages: 203-209
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00567
  • NAID: 130007607114
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rational design of novel amphipathic antimicrobial peptides focused on the distribution of cationic amino acid residues (2019)
  • Author(s): Misawa T, Goto C, Shibata N, Hirano M, Kikuchi Y, Naito M, Demizu Y
  • Journal Title: MedChemComm Volume: 印刷中 Pages: 896-900
  • DOI: 10.1039/c9md00166b
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological difference between degrader and inhibitor against oncogenic BCR-ABL kinase (2018)
  • Author(s): Shibata Norihito、Shimokawa Kenichiro、Nagai Katsunori、Ohoka Nobumichi、Hattori Takayuki、Miyamoto Naoki、Ujikawa Osamu、Sameshima Tomoya、Nara Hiroshi、Cho Nobuo、Naito Mikihiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 13549-13549
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31913-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Derivatization of inhibitor of apoptosis protein (IAP) ligands yields improved inducers of estrogen receptor α degradation (2018)
  • Author(s): Ohoka Nobumichi、Morita Yoko、Nagai Katsunori、Shimokawa Kenichiro、Ujikawa Osamu、Fujimori Ikuo、Ito Masahiro、Hayase Youji、Okuhira Keiichiro、Shibata Norihito、Hattori Takayuki、Sameshima Tomoya、Sano Osamu、Koyama Ryokichi、Imaeda Yasuhiro、Nara Hiroshi、Cho Nobuo、Naito Mikihiko
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 293 Pages: 6776-6790
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.001091
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] タンパク質の選択的分解技術と細胞機能制御 (2021)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナーP5
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質を分解するプロテインノックダウン技術 (2021)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第99回産研テクノサロン
  • Invited
• [Presentation] ヘリカル構造制御に基づく高機能生理活性ペプチドの創出 (2021)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: 日本薬学会第141回年会シンポジウム：中分子創薬研究のフロンティア ～生体分子を標的とした機能性ペプチドの創製～
  • Invited
• [Presentation] 細胞内で標的タンパク質を減少させる機能性分子 (2021)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本薬学会第141回年会シンポジウム 薬学における生命指向型化学（機能性分子を基軸とした生命現象の可視化・解明）
  • Invited
• [Presentation] 分子間相互作用低下による生物活性物質の水溶性向上策 (2021)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本薬学会第141回年会シンポジウム 薬学領域に貢献するメディシナルケミストリー最前線
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質を分解誘導するケミカルバイオロジー手法 (2021)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本薬学会第141回年会シンポジウム 薬学領域に貢献するメディシナルケミストリー最前線
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質を分解誘導するケミカルバイオロジー手法 (2021)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム「化学で攻める新しい創薬のカタチ」
  • Invited
• [Presentation] Targeted Protein Degradation by Small Molecules (2020)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
  • Invited
• [Presentation] 中分子ペプチド医薬品開発に向けた規制上の課題と取組 (2020)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: 第10回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] サリドマイドおよび誘導体の分子機構 (2020)
  • Author(s): 伊藤拓水、半田宏
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 化合物による標的タンパク質分解技術と創薬 (2020)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第69回バイオインターフェイス
  • Invited
• [Presentation] 核内受容体分解誘導ペプチドの創製 (2020)
  • Author(s): 横尾英知，大岡伸通，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: 日本薬学会第140回年会
• [Presentation] ステープル構造を持つ抗菌ペプチドフォルダマーの開発 (2020)
  • Author(s): 平野元春，後藤千尋，林克彦，菊池裕，三澤隆史，工藤由起子，出水庸介
  • Organizer: 日本薬学会第140回年会
• [Presentation] 細胞内の標的タンパク質を減少させる低分子 (2020)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
  • Invited
• [Presentation] Hijacking IAP ubiquitin ligases by SNIPERs to induce protein degradation. (2019)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: Symposium on Frontier in PROTAC Drug Discovery and Development
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞内の標的タンパク質を特異的に分解するプロテインノックダウン技術の開発 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 日本薬学会第35回創薬セミナー
  • Invited
• [Presentation] IAPを利用して細胞内の標的タンパク質を分解するプロテインノックダウン技術の開発 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第28回日本Cell Death学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質を特異的に分解するハイブリッド型低分子化合物SNIPERの開発と応用 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Induced Protein Degradation by Chimeric Small Molecules; Recent Progress and Outlook. (2019)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: Targeted Protein Degradation forum in Japan
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Hijacking IAP ubiquitin ligases by SNIPERs to induce protein degradation. (2019)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] SNIPERs: Hijacking IAP Ubiquitin Ligases for Targeted Protein Degradation (2019)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: 2nd Annual Targeted Protein Degradation Summit
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞内の標的タンパク質を特異的に分解するプロテインノックダウン技術の開発 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 日本再生医療学会 第１回秋季科学シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 次世代の医薬品開発プラットフォーム技術：プロテインノックダウン法の開発 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 東北大学大学院薬学系研究科医薬品開発研究センターキックオフシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] SNIPER化合物によるプロテインノックダウン (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 創薬研究および違法薬物の規制におけるインシリコ技術の活用 (2019)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: MOEフォーラム2019
  • Invited
• [Presentation] 二次構造制御を基盤としたペプチド創薬研究 (2019)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: 有機合成化学協会九州山口支部講演会「合成有機化学のフロンティア」
  • Invited
• [Presentation] Development of amphipathic cell-penetrating foldamers for delivery of biomacromolecules (2019)
  • Author(s): Misawa T, Ohoka N, Goto C, Oba M, Tanaka M, Naito M, Demizu Y.
  • Organizer: European Symposium on Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Peptide foldamers in drug discovery (2019)
  • Author(s): Demizu Y, Goto C, Misawa T, Tsuji G.
  • Organizer: 26th American Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Peptide foldamers in drug discovery (2019)
  • Author(s): Tsuji G, Misawa T, Demizu Y.
  • Organizer: 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生体分子を細胞内に輸送する細胞膜透過性ペプチドフォルダマーの開発 (2019)
  • Author(s): 三澤隆史，大岡伸通，後藤千尋，大庭誠，田中正一，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] マガイニン2配列を基にした安定化ヘリカルペプチドの開発 (2019)
  • Author(s): 後藤千尋，平野元春，林克彦，菊池裕，工藤由起子，三澤隆史，出水庸介
  • Organizer: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Development of cell-penetrating foldamers for delivery of biomacromolecules (2019)
  • Author(s): 三澤隆史，大岡伸通，大庭誠，田中正一，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: 第56回ペプチド討論会
• [Presentation] Development of antimicrobial peptide foldamers based on Magainin 2 sequence (2019)
  • Author(s): 後藤千尋，平野元春，林克彦，三澤隆史，菊池裕，出水庸介
  • Organizer: 第56回ペプチド討論会
• [Presentation] 細胞膜高透過性ペプチドフォルダマーの開発とDDSキャリアへの応用 (2019)
  • Author(s): 三澤隆史，大岡伸通，大庭誠，田中正一，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] 強い抗菌活性を示す両親媒性ペプチドフォルダマーの開発 (2019)
  • Author(s): 後藤千尋，平野元春，林克彦，三澤隆史，菊池裕，出水庸介
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] ヘリカル構造制御に基づく抗菌ペプチドフォルダマーの開発 (2019)
  • Author(s): 平野元春，後藤千尋，林克彦，三澤隆史，菊池裕，工藤由起子，出水庸介
  • Organizer: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 生体高分子を細胞内に効率的に輸送するキャリアペプチドの開発 (2019)
  • Author(s): 三澤隆史，大岡伸通，後藤千尋，大庭誠，田中正一，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: 第35回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 生体高分子を効率的に細胞内へ輸送する細胞膜高透過性フォルダマーの開発 (2019)
  • Author(s): 三澤隆史，大岡伸通，後藤千尋，大庭誠，田中正一，内藤幹彦，出水庸介
  • Organizer: ケミカルバイオロジー第14回年会
• [Presentation] 疾患関連タンパク質のケミカルノックダウンと神経変性疾患への展開 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 大正製薬株式会社講演会
  • Invited
• [Presentation] 細胞内の疾患関連タンパク質を減少させる有機化学的手法 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 2019年度 後期（秋季）有機合成化学講習会
  • Invited
• [Presentation] ワルなタンパク質をぶっ壊す小柄な薬 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 第9回CSJ化学フェスタ2019
  • Invited
• [Presentation] 細胞内の標的タンパク質の寿命を短縮する低分子 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Degradation of target proteins by small molecules (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 17th Annual Congress of International Drug Discovery Science & Technology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 低分子によるタンパク質ノックダウン (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会
  • Invited
• [Presentation] 低分子創薬の守備範囲を拡げる有機化学的戦略：標的タンパク質のケミカルノックダウンと、水溶性を向上させる分子設計 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 東京理科大学理工学部生物有機化学特別セミナー
  • Invited
• [Presentation] CRBNを標的とする薬剤の分子機構 (2019)
  • Author(s): 伊藤拓水、半田宏
  • Organizer: 第19回 日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] セレブロンを標的とする薬剤の分子機構 (2019)
  • Author(s): 伊藤拓水
  • Organizer: バイオインタラクション研究会 第６回ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] セレブロンモジュレーターの分子機構 (2019)
  • Author(s): 伊藤拓水、半田宏
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] キメラ型タンパク質分解薬SNIPERの開発 (2019)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
  • Invited
• [Presentation] A novel strategy for destabilizion of oncogenic fusion protein BCR-ABL to inhibit the growth of chronic myelogenous leukemea (2019)
  • Author(s): Norihito Shibata, Nobumichi Ohoka, Mikihiko Naito
  • Organizer: 日本薬学会第139年会 国際創薬シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 新しいユビキチンリガーゼを利用して標的タンパク質を分解するキメラ化合物の開発 (2019)
  • Author(s): 大岡伸通、辻厳一郎、正田卓司、藤里卓磨、栗原正明、出水庸介、内藤幹彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ペプチドフォルダマー創薬研究 (2019)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: 日本薬学会第139回年会シンポジウム:フォルダマーの魅力-新たな創薬への可能性-
  • Invited
• [Presentation] 中分子ペプチド医薬品開発に向けた規制上の課題と取組 (2019)
  • Author(s): 出水庸介
  • Organizer: 中分子ペプチド医薬品開発に向けた規制上の課題と取組
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質のケミカルノックダウンと応用展開 (2019)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 日本薬学会第139年会 シンポジウム：選択的蛋白質分解医薬品開発の最前線
  • Invited
• [Presentation] Cereblon modulators (2019)
  • Author(s): Takumi Ito
  • Organizer: RIKEN Epigenetics in Wako 2019
  • Invited
• [Presentation] Recent Advances in Bifunctional Degrader Molecules (e.g. SNIPER) for Targeted Protein Degradation via the Ubiquitin Proteasome System; Status and Outlook (2018)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: EFMC-ISMC 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 標的タンパク質を分解するプロテインノックダウン技術の開発と創薬への応用 (2018)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 第62回日本薬学会関東支部大会
  • Invited
• [Presentation] SNIPERによるプロテインノックダウン技術の開発 (2018)
  • Author(s): 内藤幹彦
  • Organizer: 理研第４回DMP創薬ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] Development of Protein Knockdown Technology to Induce Selective Degradation of Target Proteins (2018)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: 薬物動態懇話会第41回年会
  • Invited
• [Presentation] Inducing target-specific protein degradation by SNIPER compounds recruiting IAP ubiquitin ligases (2018)
  • Author(s): Mikihiko Naito
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Pharmacological difference between degrader and inhibitor against oncogenic BCR-ABL kinases (2018)
  • Author(s): Norihito Shibata, Nobumichi Ohoka, Takayuki Hattori, Mikihiko Naito
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Derivatization of IAP ligand to develop SNIPERs with improved protein knockdown and antitumor activity (2018)
  • Author(s): Nobumichi Ohoka, Norihito Shibata, Takayuki Hattori, Mikihiko Naito
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Peptide foldamers in drug discovery (2018)
  • Author(s): Demizu, Y., Misawa, T., Tsuji, G.
  • Organizer: Bordeaux 2018 Symposium on Foldamers
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ペプチドリガンドを利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発 (2018)
  • Author(s): 出水庸介，三澤隆史，大岡伸通，服部隆行，内藤幹彦
  • Organizer: 第 44 回反応と合成の進歩 シンポジウム
• [Presentation] Post-modification による官能基修飾 可能なα,α-ジ置換アミノ酸の設計と合成 (2018)
  • Author(s): 出水庸介，三澤隆史，辻厳一郎
  • Organizer: 第 48 回複素環化学討論会
• [Presentation] 低分子創薬のフィールドを拡げる手法開発：タンパク質分解誘導薬と水溶性向上策 (2018)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 新適塾「未来創薬への誘い」第42回
  • Invited
• [Presentation] ポリグルタミン病原因タンパク質を分解誘導する低分子の創製 (2018)
  • Author(s): 友重 秀介、野村 さやか、山下 博子、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • Organizer: 第113回有機合成シンポジウム2018年【春】
• [Presentation] 低分子創薬の守備範囲を拡げる戦略：標的タンパク質のケミカルノックダウンと、水溶性を向上させる分子設計 (2018)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 名古屋大学大学院創薬科学研究科主催 第79回創薬科学セミナー
  • Invited
• [Presentation] 標的タンパク質のケミカルノックダウン (2018)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: 理化学研究所 Pioneering Project: Chemical Probe（生命現象探索分子）第一回合同合宿セミナー
  • Invited
• [Presentation] Selective degradation of target proteins by small molecules (2018)
  • Author(s): 石川稔
  • Organizer: The Third A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 新規セレブロンモジュレーターの分子機構の解析 (2018)
  • Author(s): 伊藤拓水、半田宏
  • Organizer: 第41回分子生物学会年会
  • Invited
• [Book] 実験医学2020年9月号 (2020)
  • Author(s): 内藤 幹彦
  • Total Pages: 147
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125352
• [Book] "Chapter 16， Protein degradation inducers SNIPERs and PROTACs against oncogenic proteins, In Pharmaceutical Biocatalysis Fundamentals, Enzyme Inhibitors, and Enzymes in Health and Diseases" (2019)
  • Author(s): Shibata N, Ohoka N, Hattori T, Naito M.
  • Total Pages: 20
  • Publisher: Jenny Stanford Publishing
  • ISBN: 9789814800617
• [Book] Development of a new affinity nanobead technology and target isolatioin of bioactive compounds (2018)
  • Author(s): Takumi Ito, Mamoru Hatakeyama, Hiroshi Handa
  • Total Pages: 27
  • Publisher: IOP Publishing Ltd
• [Remarks] 国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部HP
  • URL: http://www.nihs.go.jp/doc/index.html
• [Remarks] 東北大学大学院生命科学研究科 活性分子動態分野HP
  • URL: https://www.agri.tohoku.ac.jp/ishikawa-lab/index.html
• [Remarks] サリドマイドが手足や耳に奇形を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: https://www.tokyo-med.ac.jp/news/media/docs/20191008pressrelease.pdf
• [Remarks]
  • URL: http://www.nihs.go.jp/mtgt/research.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.nihs.go.jp/doc/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規化合物及び医薬組成物 (2021)
  • Inventor(s): 出水庸介，柴田識人，内藤幹彦，有竹浩介，横尾英知
  • Industrial Property Rights Holder: 出水庸介，柴田識人，内藤幹彦，有竹浩介，横尾英知
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2021-016808
  • Filing Date: 2021