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マクロオートファジーにおける膜動態と基質選択のメカニズム

Planned Research

Project AreaMultimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
Project/Area Number 19H05708
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

中戸川 仁  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (90414010)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大隅 良典  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 栄誉教授 (30114416)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥184,730,000 (Direct Cost: ¥142,100,000、Indirect Cost: ¥42,630,000)
Fiscal Year 2023: ¥38,220,000 (Direct Cost: ¥29,400,000、Indirect Cost: ¥8,820,000)
Fiscal Year 2022: ¥38,220,000 (Direct Cost: ¥29,400,000、Indirect Cost: ¥8,820,000)
Fiscal Year 2021: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
Fiscal Year 2020: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000)
Fiscal Year 2019: ¥32,630,000 (Direct Cost: ¥25,100,000、Indirect Cost: ¥7,530,000)
Keywordsオートファジー / マクロオートファジー / ミクロオートファジー / タンパク質分解 / オルガネラ分解
Outline of Research at the Start

細胞が自身の成分をリソソーム/液胞に運び、分解する現象をオートファジーと呼ぶ。近年、オートファジーには、そのプロセスや分解対象に様々な多様性があることがわかってきた。その1つであるマクロオートファジーについては、大隅博士がノーベル賞を受賞したものの、まだ多くの謎が残されている。それらの解明は生命現象を理解する基礎研究としての重要性に加え、マクロオートファジーが関与する様々な生理機能や疾患の研究における重要な情報基盤となる。本研究では、マクロオートファジーのプロセスと分解対象選択のメカニズムを分子レベルで理解することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

マクロオートファジーは、様々な細胞成分を“オートファゴソーム”と呼ばれる二重膜胞内に隔離し、リソソーム/液胞に輸送し、分解する。本計画研究は、マクロオートファジーにおけるオートファゴソーム形成機構、新たな分解基質選択機構、マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携の解明を目的としている。当該年度は研究実績は以下の通りである。・Atg9小胞の形成機構及び隔離膜前駆体への変換機構の解明:昨年度単離したAtg23の変異体の解析を進めた。PI3K複合体IとAtg9小胞およびAtg1複合体の相互作用の解析結果から、PI3K複合体Iの隔離膜前駆体への局在化機構を提唱した(論文執筆中)。・隔離膜の伸張機構の解明:Atg2のリン酸化がAtg2-Atg18複合体の小胞体への結合を制御することを示す結果を得た。セミインタクト細胞を用いた隔離膜伸張の再構成系については隔離膜と考えられる構造体が観察された。・新たな基質選択機構の解明:Atg24複合体が伸張中の隔離膜の形態制御や開口径の拡大に重要であることを発見し、一昨年度、論文を執筆し投稿した。昨年度は査読者からのコメントに対応すべく追加実験をおこなった(改訂継続中)。・マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携:これまでの研究により、ミクロヌクレオファジーの異常昂進を抑制することがマクロヌクレオファジーの重要な(細胞の生死を決める)役割の一つであることを明らかにすることができた。当該年度は、この結論を補強するためのデータを収集した(論文準備中)。・オートファジーによるタンパク質分解の総合的理解:昨年度までに同定したオートファゴソームに効率的に取り込まれるタンパク質や排除される傾向にあるタンパク質の解析を進め、そのメカニズムおよび生理的意義が明らかとなってきた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要の欄に記述したように、多くの項目で研究は順調に進展しており、複数の成果について論文の改訂中あるいは執筆中の段階に至っている。一方で、Atg9小胞形成の試験管内再構成など、当初の計画よりも進捗が遅れている項目もある。このような状況を踏まえて、全体として「おおむね順調に進展している」と評価した。

Strategy for Future Research Activity

「Atg9小胞の形成機構」については、Atg9小胞形成の試験管内再構成系の確立に注力していく。隔離膜伸張の再構成解析についても「PI3K複合体Iの隔離膜前駆体への局在化機構」、「マクロオートファジーとミクロオートファジーの連携」、「オートファジーによるタンパク質分解の総合的理解」については、骨子となるデータが揃った。2022年度中の論文投稿・発表を目指す。「新たな基質選択機構の解明」についても論文の改訂を進め、2022年度中の発表を目指す。「隔離膜の伸張機構の解明」については、Atg2-Atg18複合体と相互作用する小胞体因子の同定と、そのAtg2のリン酸化を介した制御機構の解析を進める。セミインタクト細胞を用いた隔離膜伸張の再構成系については観察された構造体が実際に隔離膜であることを確認し、隔離膜伸張機構の解析に利用していく。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(51 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 9 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Atg39 links and deforms the outer and inner nuclear membranes in selective autophagy of the nucleus2022

    • Author(s)
      Mochida Keisuke、Otani Toshifumi、Katsumata Yuto、Kirisako Hiromi、Kakuta Chika、Kotani Tetsuya、Nakatogawa Hitoshi
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 221 (2) Issue: 2

    • DOI

      10.1083/jcb.202103178

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Degradation of nuclear components via different autophagy pathways2022

    • Author(s)
      Li Ziyang、Nakatogawa Hitoshi
    • Journal Title

      Trends in Cell Biology

      Volume: - Issue: 7 Pages: 574-584

    • DOI

      10.1016/j.tcb.2021.12.008

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  • [Journal Article] Membrane perturbation by lipidated Atg8 underlies autophagosome biogenesis2021

    • Author(s)
      Maruyama Tatsuro、Alam Jahangir Md.、Fukuda Tomoyuki、Kageyama Shun、Kirisako Hiromi、Ishii Yuki、Shimada Ichio、Ohsumi Yoshinori、Komatsu Masaaki、Kanki Tomotake、Nakatogawa Hitoshi、Noda Nobuo N.
    • Journal Title

      Nature Structural & Molecular Biology

      Volume: 28 Issue: 7 Pages: 583-593

    • DOI

      10.1038/s41594-021-00614-5

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Selectivity of mRNA degradation by autophagy in yeast2021

    • Author(s)
      Shiho Makino, Tomoko Kawamata, Shintaro Iwasaki, Yoshinori Ohsumi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2316-2316

    • DOI

      10.1038/s41467-021-22574-6

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  • [Journal Article] Autophagic degradation of the endoplasmic reticulum2020

    • Author(s)
      Nakatogawa H*
    • Journal Title

      Proceedings of the Japan Academy, Series B

      Volume: 96 Issue: 1 Pages: 1-9

    • DOI

      10.2183/pjab.96.001

    • NAID

      130007783771

    • ISSN
      0386-2208, 1349-2896
    • Year and Date
      2020-01-10
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  • [Journal Article] Atg9 is a lipid scramblase that mediates autophagosomal membrane expansion2020

    • Author(s)
      Matoba Kazuaki、Kotani Tetsuya、Tsutsumi Akihisa、Tsuji Takuma、Mori Takaharu、Noshiro Daisuke、Sugita Yuji、Nomura Norimichi、Iwata So、Ohsumi Yoshinori、Fujimoto Toyoshi、Nakatogawa Hitoshi、Kikkawa Masahide、Noda Nobuo N.
    • Journal Title

      Nature Structural & Molecular Biology

      Volume: 27 Issue: 12 Pages: 1185-1193

    • DOI

      10.1038/s41594-020-00518-w

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pex3 confines pexophagy receptor activity of Atg36 to peroxisomes by regulating Hrr25-mediated phosphorylation and proteasomal degradation.2020

    • Author(s)
      Meguro S, Zhuang X, Kirisako H, Nakatogawa H
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 295 Issue: 48 Pages: 16292-16298

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.013565

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Super-assembly of ER-phagy receptor Atg40 induces local ER remodeling at contacts with forming autophagosomal membranes2020

    • Author(s)
      Mochida Keisuke、Yamasaki Akinori、Matoba Kazuaki、Kirisako Hiromi、Noda Nobuo N.、Nakatogawa Hitoshi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11, 3306 Issue: 1 Pages: 3306-3306

    • DOI

      10.1038/s41467-020-17163-y

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  • [Journal Article] TORC1 inactivation stimulates autophagy of nucleoporin and nuclear pore complexes2020

    • Author(s)
      Tomioka Yui、Kotani Tetsuya、Kirisako Hiromi、Oikawa Yu、Kimura Yayoi、Hirano Hisashi、Ohsumi Yoshinori、Nakatogawa Hitoshi
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 219 Issue: 7 Pages: 301-305

    • DOI

      10.1083/jcb.201910063

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Atg8-mediated super-assembly of Atg40 induces local ER remodeling in reticulophagy.2020

    • Author(s)
      Mochida K, Nakatogawa H
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 16 Issue: 12 Pages: 2299-2300

    • DOI

      10.1080/15548627.2020.1831801

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mechanisms governing autophagosome biogenesis2020

    • Author(s)
      Nakatogawa Hitoshi
    • Journal Title

      Nature Reviews Molecular Cell Biology

      Volume: 21 Issue: 8 Pages: 439-458

    • DOI

      10.1038/s41580-020-0241-0

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  • [Journal Article] Mitotic phosphorylation of the ULK complex regulates cell cycle progression2020

    • Author(s)
      Yamasaki Akinori、Jin Yui、Ohsumi Yoshinori
    • Journal Title

      PLOS Biology

      Volume: 18 Issue: 6 Pages: e3000718-e3000718

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3000718

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Autophagy facilitates adaptation of budding yeast to respiratory growth by recycling serine for one-carbon metabolism2020

    • Author(s)
      May Alexander I.、Prescott Mark、Ohsumi Yoshinori
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s41467-020-18805-x

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    • Author(s)
      Fujioka Yuko、Alam Jahangir Md.、Noshiro Daisuke、Mouri Kazunari、Ando Toshio、Okada Yasushi、May Alexander I.、Knorr Roland L.、Suzuki Kuninori、Ohsumi Yoshinori、Noda Nobuo N.
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 578 Issue: 7794 Pages: 301-305

    • DOI

      10.1038/s41586-020-1977-6

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Liquidity Is a Critical Determinant for Selective Autophagy of Protein Condensates2020

    • Author(s)
      Yamasaki Akinori、Alam Jahangir Md.、Noshiro Daisuke、Hirata Eri、Fujioka Yuko、Suzuki Kuninori、Ohsumi Yoshinori、Noda Nobuo N.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 77 Issue: 6 Pages: 1163-1175

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2019.12.026

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    • Author(s)
      Obara K, Kotani T, Nakatogawa H, Kihara A, Kamura T
    • Journal Title

      Cell Structure and Function

      Volume: 45 Issue: 1 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1247/csf.19021

    • NAID

      130007784461

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
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      籠橋葉子、川俣(堀江)朋子、大隅良典
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      牧野 支保、川俣 朋子、岩崎 信太郎 、大隅 良典
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      籠橋葉子、川俣(堀江)朋子、大隅良典
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      中戸川仁
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Atg8-mediated super-assembly of Atg40 locally remodels the ER during ER-phagy2019

    • Author(s)
      中戸川仁
    • Organizer
      The 9th International Symposium on Autophagy
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 酵母の選択的オートファジー  実験医学 特集「選択的オートファジー 既成概念を覆す分子機構と生理作用」2021年8月号2021

    • Author(s)
      中戸川仁
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758125468
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 中戸川研究室Webページ

    • URL

      http://www.nakatogawa-lab.bio.titech.ac.jp/

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 大隅研究室Webページ

    • URL

      http://www.ohsumilab.aro.iri.titech.ac.jp/

    • Related Report
      2019 Annual Research Report

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Published: 2019-07-04   Modified: 2023-07-19  

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