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多様なマイトファジーの分子機構と生理的意義の解明

Planned

Project AreaMultimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
Project/Area Number 19H05712
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

神吉 智丈  新潟大学, 医歯学系, 教授 (50398088)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松田 憲之  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10332272)
佐藤 美由紀  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70321768)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥119,340,000 (Direct Cost: ¥91,800,000、Indirect Cost: ¥27,540,000)
Fiscal Year 2022: ¥23,400,000 (Direct Cost: ¥18,000,000、Indirect Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2021: ¥23,400,000 (Direct Cost: ¥18,000,000、Indirect Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2020: ¥23,400,000 (Direct Cost: ¥18,000,000、Indirect Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥25,740,000 (Direct Cost: ¥19,800,000、Indirect Cost: ¥5,940,000)
Keywordsミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / ユビキチン
Outline of Research at the Start

マクロオートファジーによる選択的ミトコンドリア分解はマイトファジーと呼ばれ、ミトコンドリア恒常性維持に関わる極めて重要な現象である。マイトファジーの分子機構は生物種ごとに特異性があるため、その分子機構や生理的意義には不明な点が多い。本研究では、複数の生物種(酵母、線虫、哺乳類)をモデル生物とし多面的な解析を行い、マイトファジーの統合的な理解を目指す。特に、マイトファジーを、「レセプター依存的マイトファジー」と「ユビキチン依存的マイトファジー」に大別して分子機構と生理的意義の解明を進める。

Outline of Annual Research Achievements

マクロオートファジーによる選択的ミトコンドリア分解はマイトファジーと呼ばれ、ミトコンドリア恒常性維持に関わる極めて重要な現象である。マイトファジーの分子機構は生物種ごとに特異性があるため、その分子機構や生理的意義には不明な点が多い。本研究では、複数の生物種(酵母、線虫、哺乳類)をモデル生物とし多面的な解析を行い、マイトファジーの統合的な理解を目指した。
出芽酵母では、マイトファジー誘導時にマイトファジーレセプターAtg32がリン酸化されることが重要であるが、このリン酸化は、Atg32とFar複合体の結合と解離によって制御されていることを明らかにした。また、分裂酵母における新たなマイトファジーレセプターAtg43を発見した。Atg43はAtg8 interacting motif (AIM)を持ち、AIMを介して隔離膜上のAtg8とミトコンドリアをつなぎとめる役割があることを解明した。哺乳類では、ユビキチン依存的マイトファジーにおいて、ミトコンドリア上のユビキチンがどのようにしてオートファジーシグナルに変換されるのかについては、未解明な点が多く残されていたが、ユビキチンと結合するアダプタータンパク質OPTN(Optineurin)とオートファジー関連因子ATG9の特異的な相互作用が、ユビキチン依存的なマイトファジーの進行に重要であることを見出した。さらに、オートファジーシステムへの関与が知られていなかった新規因子BCAS3 - C16orf70複合体が、リン脂質の結合を介して隔離膜形成部位に集積することを発見した。マウス個体におけるマイトファジー研究では、申請者らが新たに開発したマイトファジー観察用マウスを用いて、骨格筋廃用萎縮時のマイトファジーの状態を観察したところ、骨格筋委縮時にはROSの産生とともに、マイトファジー活性が増加していることを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの研究では、酵母、哺乳類培養細胞、マウスの研究で十分な成果が出ており、研究は予想通りに進展していると考えられる。線虫を用いた研究では、マイトファジーを観察するための蛍光タンパク質を発現したマイトファジー観察用線虫の樹立に成功しており、この線虫を用いてマイトファジー誘導条件の決定など、研究を推進するための準備が整ってきた。こうしたことから、研究は「おおむね順調に進展している」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

●これまでの研究を継続し、酵母、哺乳類(培養細胞とマウス)、線虫をモデル生物種としてマイトファジーの分子機構と生理学的意義の統合的理解を目指す。
●これまでの研究で、骨格筋でマイトファジーを観察するための蛍光タンパク質が発現した線虫の樹立を行い、また、マイトファジー誘導方法を確立した。今後は、出芽酵母や哺乳類においてレセプター依存的およびユビキチン依存的マイトファジーに関連するとの報告がある因子の線虫ホモログについて、その破壊株やsiRNAを用いることにより、それらの因子が線虫においてもマイトファジー因子として機能しているかどうかを確認する。
●Parkinノックアウトマウスなどをマイトファジー観察用マウスと交配することでマイトファジーを可視化、各臓器におけるマイトファジーを定量する。さらに、胎生期や生後の発育過程でのマイトファジーも定量し、マイトファジーがどの臓器でどの時期にどの程度貢献しているかを明らかにする。
●マイトファジー不能出芽酵母、マイトファジー不能培養細胞、マイトファジー不能マウス(Parkinノックアウトマウス)などをメタボローム、リピドーム解析(小松班との共同研究)とプロテオーム解析(中戸川班との共同研究)ことにより、マイトファジー不能で生じるミトコンドリアタンパク質組成の偏り、マイトファジー不能の結果として生じる細胞代謝への影響、などを解析することでマイトファジーの生理的意義を解明する。
●出芽酵母ではマイトファジーレセプター因子Atg32のリン酸化がマイトファジー誘導に必須であるが、神吉らは前年度に、Far複合体とAtg32の結合状態がマイトファジー制御に重要であることを発見し報告した。令和3年度は、Far複合体のどの構成成分がAtg32と直接結合しているのかを中心に解析を進める。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(23 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 13 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Seoul National University(韓国)

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      Furukawa Kentaro、Innokentev Aleksei、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 17 Pages: 1042-1043

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1885184

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    • Author(s)
      Fukuda Tomoyuki、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 17 Pages: 826-827

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1874662

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      Shiiba Isshin、Takeda Keisuke、Nagashima Shun、Ito Naoki、Tokuyama Takeshi、Yamashita Shun‐Ichi、Kanki Tomotake、Komatsu Toru、Urano Yasuteru、Fujikawa Yuuta、Inatome Ryoko、Yanagi Shigeru
    • Journal Title

      EMBO Reports

      Volume: 22

    • DOI

      10.15252/embr.201949097

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      Fukuda Tomoyuki、Sofyantoro Fajar、Tai Yen Teng、Chia Kim Hou、Matsuda Takato、Murase Takaaki、Morozumi Yuichi、Tatebe Hisashi、Kanki Tomotake、Shiozaki Kazuhiro
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 10

    • DOI

      10.7554/elife.60969

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  • [Journal Article] Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy2021

    • Author(s)
      Onishi Mashun、Yamano Koji、Sato Miyuki、Matsuda Noriyuki、Okamoto Koji
    • Journal Title

      EMBO J.

      Volume: 40 Pages: 1-1

    • DOI

      10.15252/embj.2020104705

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  • [Journal Article] Mammalian BCAS3 and C16orf70 associate with the phagophore assembly site in response to selective and non-selective autophagy2021

    • Author(s)
      Kojima W, Yamano K, Kosako H, Imai K, Kikuchi R, Tanaka K, Matsuda N
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: - Pages: 1-26

    • DOI

      10.1080/15548627.2021.1874133

    • NAID

      120007174412

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  • [Journal Article] Degradation of paternal mitochondria via mitophagy2021

    • Author(s)
      Sasaki Taeko、Sato Miyuki
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      Biochim Biophys Acta Gen Subj.

      Volume: 1865 Pages: 129886-129886

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2021.129886

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  • [Journal Article] Association and dissociation between the mitochondrial Far complex and Atg32 regulate mitophagy2020

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      Innokentev Aleksei、Furukawa Kentaro、Fukuda Tomoyuki、Saigusa Tetsu、Inoue Keiichi、Yamashita Shun-ichi、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 9

    • DOI

      10.7554/elife.63694

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  • [Journal Article] Atg43 tethers isolation membranes to mitochondria to promote starvation-induced mitophagy in fission yeast2020

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      Fukuda Tomoyuki、Ebi Yuki、Saigusa Tetsu、Furukawa Kentaro、Yamashita Shun-ichi、Inoue Keiichi、Kobayashi Daiki、Yoshida Yutaka、Kanki Tomotake
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 9

    • DOI

      10.7554/elife.61245

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  • [Journal Article] Critical role of mitochondrial ubiquitination and the OPTN?ATG9A axis in mitophagy2020

    • Author(s)
      Yamano Koji、Kikuchi Reika、Kojima Waka、Hayashida Ryota、Koyano Fumika、Kawawaki Junko、Shoda Takuji、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko、Tanaka Keiji、Matsuda Noriyuki
    • Journal Title

      J. Cell Biol.

      Volume: 219 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1083/jcb.201912144

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  • [Journal Article] ERdj8 governs the size of autophagosomes during the formation process2020

    • Author(s)
      Yamamoto Yo-hei、Kasai Ayano、Omori Hiroko、Takino Tomoe、Sugihara Munechika、Umemoto Tetsuo、Hamasaki Maho、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Morimoto Richard I.、Arai Ritsuko、Waguri Satoshi、Sato Miyuki、Sato Ken、Bar-Nun Shoshana、Yoshimori Tamotsu、Noda Takeshi、Nagata Kazuhiro
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 219 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1083/jcb.201903127

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Gemcitabine induces Parkin-independent mitophagy through mitochondrial-resident E3 ligase MUL1-mediated stabilization of PINK1.2020

    • Author(s)
      Igarashi R, Yamashita SI, Yamashita T, Inoue K, Fukuda T, Fukuchi T, Kanki T.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58315-w

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] FKBP8 LIRL-dependent mitochondrial fragmentation facilitates mitophagy under stress conditions.2020

    • Author(s)
      Yoo SM, Yamashita SI, Kim H, Na D, Lee H, Kim SJ, Cho DH, Kanki T, Jung YK.
    • Journal Title

      FASEB J.

      Volume: 34 Issue: 2 Pages: 2944-2957

    • DOI

      10.1096/fj.201901735r

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  • [Journal Article] Two sides of a coin: Physiological significance and molecular mechanisms for damage-induced mitochondrial localization of PINK1 and Parkin2020

    • Author(s)
      Matsuda Noriyuki、Yamano Koji
    • Journal Title

      Neurosci. Res.

      Volume: in press Pages: 16-24

    • DOI

      10.1016/j.neures.2020.03.009

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regulatory mechanisms of mitochondrial autophagy: Lessons from yeast2019

    • Author(s)
      Kentaro Furukawa, Aleksei Innokentev, Tomotake Kanki
    • Journal Title

      Frontiers in Plant Science

      Volume: 10 Pages: 1479-1479

    • DOI

      10.3389/fpls.2019.01479

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      2019 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Parkin-mediated ubiquitylation redistributes MITOL/March5 from mitochondria to peroxisomes.2019

    • Author(s)
      Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Kimura, K., Kimura, M., Fujiki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
    • Journal Title

      EMBO Reports

      Volume: 20

    • DOI

      10.15252/embr.201947728

    • NAID

      120006942558

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  • [Presentation] ミトコンドリアオートファジーの誘導機構2021

    • Author(s)
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      神吉智丈
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  • [Presentation] Ppg1とFar複合体によるmitophagyの制御機構2019

    • Author(s)
      神吉智丈
    • Organizer
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  • [Presentation] PINK1, Parkin and the ubiquitin system2019

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      5th World Parkinson Congress
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      Noriyuki Matsuda
    • Organizer
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科機能制御学分野

    • URL

      https://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/

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      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-07-04   Modified: 2022-07-01  

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