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ポリコム群による抑制ドメインの複製機構の解明

Planned

Project AreaMechanisms underlying replication of non-genomic codes that mediate plasticity and robustness for cellular inheritance
Project/Area Number 19H05745
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

古関 明彦  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40225446)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 遠藤 高帆  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 技師 (40384862)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥137,280,000 (Direct Cost: ¥105,600,000、Indirect Cost: ¥31,680,000)
Fiscal Year 2022: ¥25,220,000 (Direct Cost: ¥19,400,000、Indirect Cost: ¥5,820,000)
Fiscal Year 2021: ¥27,170,000 (Direct Cost: ¥20,900,000、Indirect Cost: ¥6,270,000)
Fiscal Year 2020: ¥23,400,000 (Direct Cost: ¥18,000,000、Indirect Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥38,090,000 (Direct Cost: ¥29,300,000、Indirect Cost: ¥8,790,000)
Keywordsポリコム群 / クロマチン複製 / DNA複製 / DNAメチル化
Outline of Research at the Start

ポリコム群による抑制が、分裂後の細胞へ伝達されるメカニズムは今も未知である。ポリコム群のひとつEPCが、DNA複製メカニズムとカップルし、DNA メチル化維持、複製後ヌクレオソーム再構築メカニズムとリンクすることを見出し、この問題解決へのひとつの入り口を与えた。一方、DNA複製とカップルするDNAメチル化維持メカニズムとポリコム群による抑制がリンクすることも明らかにしてきた。本研究では、DNA メチル化維持メカニズムとポリコム群の再構築過程はどのように機能的にリンクするのか?、及び、ヌクレオソーム再構築メカニズムとポリコム群再構築過程の間の機能的にリンクするのか?という問いに挑戦する。

Outline of Annual Research Achievements

これまで、DNMT1を欠損したES細胞ではCpGアイランドを持つポリコム群標的遺伝子が優位に脱抑制されてくることを見出した。この脱抑制は、NP95(UHRF1)に依存する。NP95は、E3ユビキチン化酵素としても作用することから、その基質のスクリーニングを行ってきた。NP95はポリコム群の重要な因子であるEEDをユビキチン化し、プロテアソームを介してEEDを分解する。一方、DNMT1はNP95のその活性に対して抑制的に作用して、ポリコム群の活性に貢献していることが示唆された。
ヌクレオソーム再構築メカニズム、ヴァリアントヒストン、及び、ポリコム群再構築過程の間の機能的にリンクするのかという点について、EPCとPCGF1-PRC1に焦点を絞った研究を行ってきた。EPCは複製にカップルして起こる親染色体からのヒストンのリサイクルと、新規合成されたヒストンの取り込みの2つの経路の作動に必要なことが明らかにされ、EPCは複製に伴うヌクレオソーム再構築に寄与すると結論付けられた。EPCは、バリアントヒストンH2A.ZとそのトンシャペロンであるANP32E、娘DNA鎖のメチル化に関わるDNMT1とNP95(UHRF1)、ヒストンメチル化の関連因子であるポリコム群タンパク質(SUZ12, EZH2など)などを新生ヌクレオソームにロードし、複製後の非ゲノム情報の維持に寄与することを示した。また、PCGF1-PRC1についても、複製フォーク近傍に局在して作用していることを見出した。特に血球系前駆細胞において、PCGF1-PRC1はDNA複製期に、複製フォーク近傍のクロマチン環境を最適化することで、ミエロイド分化の亢進を制御することを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

哺乳類ポリコム群であるEPC(Enhancer of Polycomb)は、オーファンポリコムとして位置づけられている。EPC-KO ES細胞では新生鎖DNAにおけるヌクレオソーム密度が低下する。この時、EPCは複製にカップルして起こる親染色体からのヒストンのリサイクルと、新規合成されたヒストンの取り込みの2つの経路の作動に必要なことが明らかにされた。その結果として、EPCを欠損すると染色体全体に渡りヌクレオソーム構造が不完全となることが示された。EPCは、複製に伴うヌクレオソーム再構築に寄与すると結論付けられた。その作用機構を解明するために、新生鎖クロマチンのプロテオーム解析(iPOND-MS)を行った。EPC-KO ES細胞では、バリアントヒストンH2A.ZとそのトンシャペロンであるANP32E、娘DNA鎖のメチル化に関わるDNMT1とNP95(UHRF1)、ヒストンメチル化の関連因子であるポリコム群タンパク質(SUZ12, EZH2など)などが減少することが明らかになった。それに対応して、EPC-KO ES細胞では、ゲノム全体にわたるDNAメチル化の低下が見られた。このように、EPCは複製後の非ゲノム情報の維持を介して、染色体安定性に寄与することが示された。
一方、NP95は、DNMT1との協働によってDNAメチル化継承に寄与するだけでなく、E3ユビキチン化酵素としても作用することから、その基質のスクリーニングを行ってきた。NP95はポリコム群の重要な因子であるEEDをユビキチン化し、プロテアソームを介してEEDを分解する。一方、DNMT1はNP95のその活性に対して抑制的に作用して、ポリコム群の活性に貢献していることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

EPC1/2が、クロマチン複製に必須の因子であることは明らかになったが、これらがどのようにポリコム群機能の制御に寄与するのかは未知である。この埋められていないギャップに当てはまる候補として、DNMT1/NP95 (UHRF1)を見出してきた。これらは、複製フォークに結合し、DNAメチル化の維持に寄与するタンパク複合体として同定してきたものだが、同時にヒストンにリンクする様々なクロマチン制御に寄与することも見出してきた。実際、EPC1/2の欠損により、DNMT1/UHRF1の複製フォークへのリクルートメントは大きく損なわれる。また、DNMT1の欠損により、ポリコム群の標的遺伝子群への結合も大きく損なわれることを見出してきた。今後、DNMT1/UHRF1の複製フォークが、ポリコム群に作用するメカニズムを中心に解析を進めていく。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(26 results)

All 2020 2019

All Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 13 results,  Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 16 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Functional annotation of human long noncoding RNAs via molecular phenotyping2020

    • Author(s)
      Ramilowski Jordan A.、Yip Chi Wai、Agrawal Saumya、Chang Jen-Chien、Ciani Yari、Kulakovskiy Ivan V.、...、Carninci Piero
    • Journal Title

      Genome Research

      Volume: 30 Pages: 1060-1072

    • DOI

      10.1101/gr.254219.119

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes.2020

    • Author(s)
      Ochi Y, Kon A, Sakata T, Nakagawa MM, Nakazawa N, Kakuta M, Kataoka K, Koseki H, Nakayama M, Morishita D, Tsuruyama T, Saiki R, Yoda A, Okuda R, Yoshizato T, Yoshida K, Shiozawa Y, Nannya Y, Kotani S, Kogure Y, Kakiuchi N, Nishimura T, Makishima H, Malcovati L, Yokoyama A, Takeuchi K, Sugihara E, Sato TA, Sanada M, Takaori-Kondo A, Cazzola M, Kengaku M, Miyano S, Shirahige K, Suzuki HI, Ogawa S.
    • Journal Title

      Cancer Discovery

      Volume: - Issue: 6 Pages: 836-853

    • DOI

      10.1158/2159-8290.cd-19-0982

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  • [Journal Article] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity2020

    • Author(s)
      Tanaka, S. Ise, W. Inoue, T. Ito, A. Ono, C. Shima, Y. Sakakibara, S. Nakayama, M. Fujii, K. Miura, I. Sharif, J. Koseki, H. Koni, P. A. Raman, I. Li, Q. Z. Kubo, M. Fujiki, K. Nakato, R. Shirahige, K. Araki, H. Miura, F. Ito, T. Kawakami, E. Baba, Y. Kurosaki, T.
    • Journal Title

      Nat. Immunol.

      Volume: 21 Pages: 950-961

    • DOI

      10.1038/s41590-020-0700-y

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  • [Journal Article] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status.2020

    • Author(s)
      Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K,1 Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S
    • Journal Title

      Blood Advances

      Volume: 4(5) Pages: 845-854

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2019001324

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  • [Journal Article] Human gain-of-function STAT1 mutation disturbs IL-17 immunity in mice2020

    • Author(s)
      Tamaura Moe、Satoh-Takayama Naoko、Tsumura Miyuki、Sasaki Takaharu、Goda Satoshi、Kageyama Tomoko、Hayakawa Seiichi、Kimura Shunsuke、Asano Takaki、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Ohara Osamu、Okada Satoshi、Ohno Hiroshi、Kobayashi Masao
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: - Pages: 259-272

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz079

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of BMP7 produced by group 2 innate lymphoid cells on adipogenesis2020

    • Author(s)
      Miyajima Yurina、Ealey Kafi N、Motomura Yasutaka、Mochizuki Miho、Takeno Natsuki、Yanagita Motoko、Economides Aris N、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Moro Kazuyo
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 32 Pages: 407-419

    • DOI

      10.1093/intimm/dxaa013

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  • [Journal Article] The Polycomb group protein Ringl regulates dorsoventral patterning of the mouse telencephalon2020

    • Author(s)
      Hikaru Eto, Yusuke Kishi, Nayuta Yakushiji-Kaminatsui, Hiroki Sugishita, Shun Utsunomiya, Haruhiko Koseki, Yukiko Gotoh
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Pages: 5709-5709

    • DOI

      10.1038/s41467-020-19556-5

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CDCA7 and HELLS suppress DNA:RNA hybrid-associated DNA damage at pericentromeric repeats2020

    • Author(s)
      Unoki Motoko、Sharif Jafar、Saito Yuichiro、Velasco Guillaume、Francastel Claire、Koseki Haruhiko、Sasaki Hiroyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 17865-17865

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74636-2

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  • [Journal Article] Tet DNA demethylase is required for plasma cell differentiation by controlling expression levels of IRF42020

    • Author(s)
      Fujii, K. Tanaka, S. Hasegawa, T. Narazaki, M. Kumanogoh, A. Koseki, H. Kurosaki, T. Ise, W.
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 32 Pages: 683-690

    • DOI

      10.1093/intimm/dxaa042

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synergy between Variant PRC1 Complexes Defines Polycomb-Mediated Gene Repression2019

    • Author(s)
      Fursova NA, Blackledge NP, Nakayama M, Ito S, Koseki Y, Farcas AM, King HW, Koseki H, Klose RJ.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 印刷中 Pages: 1020-1036

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2019.03.024

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Polycomb Repressive Complex 1 Controls Maintenance of Fungiform Papillae by Repressing Sonic Hedgehog Expression2019

    • Author(s)
      Bar Carmit、Cohen Idan、Zhao Dejian、Pothula Venu、Litskevitch Anna、Koseki Haruhiko、Zheng Deyou、Ezhkova Elena
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 28

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.06.011

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] KDM2 proteins constrain transcription from CpG island gene promoters independently of their histone demethylase activity2019

    • Author(s)
      Turberfield Anne H、Kondo Takashi、Nakayama Manabu、Koseki Yoko、King Hamish W、Koseki Haruhiko、Klose Robert J
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 47 Pages: 9005-9023

    • DOI

      10.1093/nar/gkz607

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Phc2 controls hematopoietic stem and progenitor cell mobilization from bone marrow by repressing Vcam1 expression2019

    • Author(s)
      Bae Joonbeom、Choi Sang-Pil、Isono Kyoichi、Lee Ji Yoon、Park Si-Won、Choi Chang-Yong、Han Jihye、Kim Sang-Hoon、Lee Han-Hyoung、Park Kyungmin、Jin Hyun Yong、Lee Suk Jun、Park Chung-Gyu、Koseki Haruhiko、Lee Young Sik、Chun Taehoon
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 10

    • DOI

      10.1038/s41467-019-11386-4

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  • [Journal Article] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis.2019

    • Author(s)
      Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
    • Journal Title

      Blood Advances

      Volume: 3 Pages: 2537-2549

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2018028522

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  • [Journal Article] PRC2.1 and PRC2.2 Synergize to Coordinate H3K27 Trimethylation2019

    • Author(s)
      Healy Evan、Mucha Marlena、Glancy Eleanor、Fitzpatrick Darren J.、Conway Eric、Neikes Hannah K.、Monger Craig、Van Mierlo Guido、Baltissen Marijke P.、Koseki Yoko、Vermeulen Michiel、Koseki Haruhiko、Bracken Adrian P.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 76

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2019.08.012

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Chromatin and epigenetics in development: a Special Issue2019

    • Author(s)
      Bruneau Benoit G.、Koseki Haruhiko、Strome Susan、Torres-Padilla Maria-Elena
    • Journal Title

      Development

      Volume: 146 Pages: 185025-185025

    • DOI

      10.1242/dev.185025

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  • [Presentation] ポリコム群による抑制ドメインの複製機構の解明2020

    • Author(s)
      古関 明彦
    • Organizer
      第1回新学術領域「非ゲノム情報複製」領域会議
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  • [Presentation] Polycomb in haematipoietic differentiation2020

    • Author(s)
      古関 明彦
    • Organizer
      The Chromatin and Epigenetics biweekly virtual seminar series, Tsinghua University
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    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      U Tokyo's LSBM Symposium 2020 in Hakone
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  • [Presentation] The role for enhancer of polycomb in chromatin replication and epigenetic inheritance2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      3rd RIKEN IMS-Stanford ISCBRM Joint Symposium
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    • Invited
  • [Presentation] Variant PRC1 in cellular differentiation2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Variant PRC1 in cellular differentiation2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      Keble College
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  • [Presentation] Variant PCGF1-PRC1 is linked to proteasomal pathway to activate Polycomb target genes during development2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      Gordon Research Conference
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 哺乳類ポリコム群による発生過程の制御 Variant PRC1 in cellular differentiation2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      日本遺伝学会第91回大会
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  • [Presentation] ポリコム、分化、複製2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      新学術領域「多様かつ堅牢な細胞形質をさせる非ゲノム情報複製機構」第1回領域会議
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  • [Presentation] 疾患生物学:マウスからヒトへどう読み替えるか?2019

    • Author(s)
      Haruhiko Koseki
    • Organizer
      千葉大学消化器内科セミナー
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2019-07-04   Modified: 2022-07-01  

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