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生命金属動態を制御するシャペロン分子ネットワークの解明

Planned

Project AreaIntegrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
Project/Area Number 19H05765
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

古川 良明  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40415287)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥82,940,000 (Direct Cost: ¥63,800,000、Indirect Cost: ¥19,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2021: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2020: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2019: ¥19,500,000 (Direct Cost: ¥15,000,000、Indirect Cost: ¥4,500,000)
Keywords金属シャペロン / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / SOD1
Outline of Research at the Start

生体に存在する金属イオンは、その種類や濃度について恒常性が維持されており、その破綻は様々な疾患を発症させる要因となる。特に、認知症や運動障害をもたらす神経変性疾患では、脳・神経組織における重金属イオンの異常な蓄積・欠乏が進行しており、その是正は治療法確立に向けた重要な標的となりうる。本研究では、銅イオンの運搬に関わるタンパク質「銅シャペロン」に着目し、銅イオンの恒常性を司る細胞内ネットワークの全貌を明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

従来の研究では、ALSの主要な病変部位である脊髄を用いて、ミスフォールドした野生型SOD1の有無が論じられてきたが、その存在についてはコンセンサスが得られていない。そこで本研究では、脳や脊髄における変化をより鋭敏に反映すると考えられる脳脊髄液(CSF)に着目し、孤発性ALSやその他の患者から採取したCSFに含まれるSOD1がミスフォールドしているのかを検討した。SOD1は細胞内に存在するタンパク質だが、一部は細胞外に分泌され、ALSの罹患に関わらず、脳・脊髄を取り囲むCSFにSOD1が検出されることが知られている。また、ミスフォールドしたSOD1を選択的に認識する抗体を用いたサンドウィッチELISAにより、CSFにおけるミスフォールド型SOD1の極微量検出を可能にした。その結果、本研究で扱った21例全てのALS患者のCSFにおいて、ミスフォールドしたSOD1が検出された。また、パーキンソン病(PD)や進行性核上性麻痺(PSP)といった他の神経変性疾患の患者の一部からもミスフォールドしたSOD1が検出されたが、神経変性疾患ではない患者のCSFからは全く検出されなかった。
また、ミスフォールドしたSOD1を認識する抗体のうち、我々が開発したapoSOD抗体は金属イオンの解離に伴うSOD1の構造異常を検出することができる。孤発性ALS患者のCSFにはapoSOD抗体に陽性のSOD1が検出されたことから、SOD1から金属イオンが解離していることが示唆された。その他の抗体を用いた検討とあわせると、孤発性ALS患者のCSFに存在するミスフォールド型のSOD1は、銅・亜鉛イオンの結合部位付近の内部構造が溶媒側に露出したような異常構造をとっているのではないかと考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今回の研究で、孤発性ALS患者のCSFにはミスフォールドした野生型SOD1タンパク質が含まれており、それらは極めて高い細胞毒性を発揮することが初めて明らかとなった。他の神経変性疾患の患者の一部からもミスフォールド型SOD1が検出され、ミスフォールド型SOD1はALS以外の疾患を理解する上でも重要な物質であることが示唆された。ミスフォールド型SOD1の単離方法を確立できたことからも、概ね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

神経変性疾患患者の脳脊髄液からミスフォールド型SOD1を単離する手法を確立でき、その手法を利用することで、患者から得られたSOD1タンパク質に関するより詳細な特徴について、検討を進める計画である。

Report

(1 results)
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(18 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 5 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Oxidative misfolding of Cu/Zn-superoxide dismutase triggered by non-canonical intramolecular disulfide formation2020

    • Author(s)
      Anzai Itsuki、Tokuda Eiichi、Handa Sumika、Misawa Hidemi、Akiyama Shuji、Furukawa Yoshiaki
    • Journal Title

      Free Radical Biology and Medicine

      Volume: 147 Pages: 187-199

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.017

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sequence- and seed-structure-dependent polymorphic fibrils of alpha-synuclein2019

    • Author(s)
      Tanaka Goki、Yamanaka Tomoyuki、Furukawa Yoshiaki、Kajimura Naoko、Mitsuoka Kaoru、Nukina Nobuyuki
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease

      Volume: 19 Pages: 30065-1

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2019.02.013

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Wild-type Cu/Zn-superoxide dismutase is misfolded in cerebrospinal fluid of sporadic amyotrophic lateral sclerosis2019

    • Author(s)
      Tokuda Eiichi、Takei Yo-ichi、Ohara Shinji、Fujiwara Noriko、Hozumi Isao、Furukawa Yoshiaki
    • Journal Title

      Molecular Neurodegeneration

      Volume: 14 Pages: 42-42

    • DOI

      10.1186/s13024-019-0341-5

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prion-like Properties of Misfolded Cu/Zn-superoxide Dismutase in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Update and Perspectives2019

    • Author(s)
      Tokuda Eiichi、Marklund Stefan L.、Furukawa Yoshiaki
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 139 Issue: 7 Pages: 1015-1019

    • DOI

      10.1248/yakushi.18-00165-5

    • NAID

      130007670812

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大腸菌におけるスーパーオキシドディスムターゼの銅イオン獲得メカニズム2020

    • Author(s)
      古川 良明
    • Organizer
      日本農芸化学会大会2020
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Demetallated Cu/Zn-superoxide dismutase as a pathogenic entity causing neurodegeneration2019

    • Author(s)
      Yoshiaki Furukawa
    • Organizer
      Towards a cure for amyloid diseases: a successful example of precision and translational medicine
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Misfolded SOD1 as a pathological species in sporadic forms of amyotrophic lateral sclerosis2019

    • Author(s)
      Yoshiaki Furukawa
    • Organizer
      The 4th Joint Conference between KMU and Keio University
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] タンパク質のミスフォールディングがもたらす神経変性疾患2019

    • Author(s)
      古川 良明
    • Organizer
      医工連携シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Demetallated Cu/Zn-superoxide dismutase as a pathogenic entity causing neurodegeneration2019

    • Author(s)
      Yoshiaki Furukawa
    • Organizer
      Biometal Science
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A misfolding of Cu/Zn-superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis2019

    • Author(s)
      Yoshiaki Furukawa
    • Organizer
      The 10th APRU Population Aging Conference
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A misfolding mechanism of Cu/Zn-superoxide dismutase under oxidative conditions of amyotrophic lateral sclerosis2019

    • Author(s)
      Yoshiaki Furukawa, Itsuki Anzai, Eiichi Tokuda, Atsushi Mukaiyama, Shuji Akiyama
    • Organizer
      15th International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 神経変性疾患関連タンパク質SOD1の自己酸化によるミスフォールディング機構2019

    • Author(s)
      安齋 樹、徳田 栄一、向山 厚、秋山 修志、古川 良明
    • Organizer
      第19回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 銅シャペロンCCSがSOD1タンパク質に銅イオンを供給するメカニズム2019

    • Author(s)
      羽飼 友昭、福岡 真実、古川 良明
    • Organizer
      第19回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 大腸菌における銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼの生理的役割2019

    • Author(s)
      古川 良明、吉田 昴生
    • Organizer
      第19回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] バクテリアにおける銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼの生理的役割2019

    • Author(s)
      古川 良明、吉田 昂生、草野 孝央、高橋 愛海
    • Organizer
      メタルバイオサイエンス研究会2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 生命金属科学(IBmS) | 生命の金属活用戦略を知る

    • URL

      https://bio-metal.org

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] Integrated Bio-metal Science

    • URL

      https://ibms.mixh.jp

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      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 生命機構化学研究室

    • URL

      https://furukawa-lab.org

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Published: 2019-07-04   Modified: 2022-07-01  

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