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タンパク質の非平衡状態構造解析を可能にするケミカル光制御法の開発

Planned

Project AreaNon-equilibrium-state molecular movies and their applications
Project/Area Number 19H05778
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

清中 茂樹  名古屋大学, 工学研究科, 教授 (90422980)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永澤 秀子  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
古田 寿昭  東邦大学, 理学部, 教授 (90231571)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥133,640,000 (Direct Cost: ¥102,800,000、Indirect Cost: ¥30,840,000)
Fiscal Year 2022: ¥25,740,000 (Direct Cost: ¥19,800,000、Indirect Cost: ¥5,940,000)
Fiscal Year 2021: ¥25,220,000 (Direct Cost: ¥19,400,000、Indirect Cost: ¥5,820,000)
Fiscal Year 2020: ¥26,650,000 (Direct Cost: ¥20,500,000、Indirect Cost: ¥6,150,000)
Fiscal Year 2019: ¥30,290,000 (Direct Cost: ¥23,300,000、Indirect Cost: ¥6,990,000)
Keywordsケミカルバイオロジー / ケージド化合物 / 光制御 / ケージド
Outline of Research at the Start

本研究では、ケミカルバイオロジー手法を駆使して、光応答能を有さない酵素・受容体に対する「ケミカル光制御法」を開発する。具体的には、光照射で活性種を産生できる光作動性ケージド化合物、タンパク質ケミカルラベル、ピコ秒の反応速度で光異性化するフォトクロミック分子などのケミカルバイオロジー的手法により、観測したい反応時間に適したタンパク質のケミカル光制御法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

タンパク質ケミカルラベルに関しては、清中(研究代表者)は、昨年度に開発を進めたbio-orthoogonal two-stepラベル化を用いて、神経細胞におけるAMPA型グルタミン酸受容体の動態を精密に解析することに成功した。また、NMDA型グルタミン酸受容体の解析にも適用拡大し、論文としてまとめた。また、AMPA受容体リガンド認識部位をタンパク質マトリックスとして利用した化学反応の高速分子動画撮像に関する研究も着手し、ケージド型AMPA受容体アンタゴニストの設計および合成を行った。
古田(分担研究者)は、これまでに自身が進めてきたケージド化合物の合成・物性評価の結果を活用し、ケージド化合物のモジュール化を行い、光化学的性質の改変のための設計および合成に着手した。このうち、予め選択した酵素によって光反応性のスイッチングができるケージド化合物について論文にまとめた。永野班の溝端先生との共同研究として、RuBisCOの反応素過程解析に供するケージドCO2を合成して提供した。並行してその光反応性の解析を行い、目的に適う化合物の開発を進めるための知見を蓄積した。ケージングできる化合物のレパートリーを増やすため、各種酵素阻害剤、および、受容体リガンドのケージド化合物を合成した。
永澤(研究分担者)は、プロテアーゼ活性化型受容体(PAR)を標的とする創薬研究を進めてきた。その知見に基づき、本年度は、PAR1のアロステリックモジュレーターpepducin作用部位の化学標識プローブ候補化合物の合成を達成した。現在血小板凝固作用阻害を指標としたスクリーニングを検討中である。また、細胞内酸化ストレス制御のためのケージドTBHP(t-butylhydroperoxide)を合成した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度に引き続き、研究代表者および研究分担者ともに密に連携を取りながら、効率的に研究を進めた。bio-orthogonal two-stepラベル化、および新たなケージド化合物に関しては、論文がアクセプトされた。

Strategy for Future Research Activity

今年度の研究成果に基づき、今後も上記の研究計画内容を展開させる。ケージド化合物の高速分子動画に関しては、南後班との強い連携を取りながら研究を進めていく。現在、定期的に打ち合わせを取りながら進めているが、来年度以降はタンパク質の結晶化に向けて研究を展開する。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report

Research Products

(20 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Ligand-directed two-step labeling to quantify neuronal glutamate receptor trafficking2021

    • Author(s)
      Ojima Kento、Shiraiwa Kazuki、Soga Kyohei、Doura Tomohiro、Takato Mikiko、Komatsu Kazuhiro、Yuzaki Michisuke、Hamachi Itaru、Kiyonaka Shigeki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1038/s41467-021-21082-x

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Design and synthesis of gene-directed caged cyclic nucleotides exhibiting cell type selectivity2021

    • Author(s)
      A. Z. Suzukia, T. Sakano, H. Sasaki, R. Watahiki, M. Sone, K. Horikawa, T. Furuta
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: -

    • NAID

      120007175419

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Construction of a Fluorescent Screening System of Allosteric Modulators for the GABAAReceptor Using a Turn-On Probe2019

    • Author(s)
      Sakamoto Seiji、Yamaura Kei、Numata Tomohiro、Harada Fumio、Amaike Kazuma、Inoue Ryuji、Kiyonaka Shigeki、Hamachi Itaru
    • Journal Title

      ACS Central Science

      Volume: 5 Pages: 1541-1553

    • DOI

      10.1021/acscentsci.9b00539

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Design, Synthesis, and Photochemical Properties of Clickable Caged Compounds2019

    • Author(s)
      Suzuki Akinobu Z.、Shiraishi Yukiko、Aoki Hanami、Sasaki Hirona、Watahiki Rei、Furuta Toshiaki
    • Journal Title

      Journal of Visualized Experiments

      Volume: 152

    • DOI

      10.3791/60021

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] グルタミン受容体動態の定量解析を目指した新たなケミカルラベル2021

    • Author(s)
      清中 茂樹
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Ligand-directed two-step labeling to quantify AMPA-type glutamate receptor trafficking2021

    • Author(s)
      Kento Ojima,Kyohei Soga, Itaru Hamachi, Shigeki Kiyonaka
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 光刺激細胞内酸化ストレス誘導化合物の開発研究2021

    • Author(s)
      辻 美恵子、青木 達也、平良 遥乃、並木 進、平山 祐、永澤 秀子
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞膜を標的とした光ケージド過酸化物の開発2021

    • Author(s)
      青木達也、辻美恵子、平良遥乃、平山祐、永澤秀子
    • Organizer
      日本酸化ストレス学会東海支部第9回学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 分子動画撮影の高速トリガーとしてのケージド化合物2020

    • Author(s)
      古田 寿昭,佐々木紘那,鈴木 商信
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝子指向性ケージド化合物の設計と合成2020

    • Author(s)
      古田寿昭
    • Organizer
      第69回日本感染症学会東日本学術集会・第67回日本化学療法学会東日本支部総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Coordination chemogenetics, a new technique for allosteric regulation of membrane receptors2019

    • Author(s)
      Shigeki Kiyonaka
    • Organizer
      The 50th NIPS International Symposium “MIRACLES” in Caridiovasucular Physology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経伝達物質受容体機能を解き明かすためのケミカルバイオロジー新技術2019

    • Author(s)
      清中 茂樹
    • Organizer
      第72回日本薬理学会西南部会(次世代薬理学セミナー)
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] グルタミン酸受容体の精密動態を明らかにするためのケミカルラベル化法2019

    • Author(s)
      清中 茂樹
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] New chemogenetic approaches for artificially controlling neurotransmitter receptor function in neuronal system2019

    • Author(s)
      Shigeki Kiyonaka
    • Organizer
      10th RSC-CSJ joint symposium -Chemistry for complex biological systems-
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞内酸化ストレス制御を目指した光解除型ケージドTBHP化合物の開発2019

    • Author(s)
      〇 辻美恵子、渡辺航、青木達也、平山祐、永澤秀子
    • Organizer
      第14回年会日本ケミカルバイオロジー学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内で機能する光解除型TBHPケージド化合物の開発2019

    • Author(s)
      〇青木 達也、辻 美恵子、渡辺 航、平良 遥乃、平山 祐、永澤 秀子
    • Organizer
      日本酸化ストレス学会東海支部第8回学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ターゲティング可能なケージド化合物の開発と光薬理学への展開2019

    • Author(s)
      古田寿昭
    • Organizer
      第41回日本光医学・光生物学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 標的細胞にターゲティング可能な遺伝子指向性ケージドアニソマイシンの設計と合成2019

    • Author(s)
      佐々木 紘那、古田寿昭
    • Organizer
      日本化学会 第100春季年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 標的細胞選択的に光活性化可能な遺伝子指向性ケージド化合物の設計と合成2019

    • Author(s)
      青木 花美、古田寿昭
    • Organizer
      日本化学会 第100春季年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 変異型Gタンパク質共役型受容体2021

    • Inventor(s)
      清中茂樹、堂浦智裕、長谷川寛太、柏俊太朗
    • Industrial Property Rights Holder
      清中茂樹、堂浦智裕、長谷川寛太、柏俊太朗
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-028956
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-07-04   Modified: 2022-07-01  

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