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Mathematical modeling of virtual human

Planned Research

Project AreaScience for virtual human development: Organ(s)-on-a-chips reveal systemic metabolic networks
Project/Area Number 20H05743
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (II)
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

杉本 昌弘  東京医科大学, 医学部, 教授 (30458963)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 斎藤 輪太郎  慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任教授 (40348842)
前田 和勲  九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 助教 (50631230)
Project Period (FY) 2020-10-02 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥51,480,000 (Direct Cost: ¥39,600,000、Indirect Cost: ¥11,880,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000)
Fiscal Year 2021: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥20,150,000 (Direct Cost: ¥15,500,000、Indirect Cost: ¥4,650,000)
Keywords生体医工学関連 / 生物物理学関連
Outline of Research at the Start

本研究は、生体内の細胞・臓器・個体レベルで起きる様々な分子レベルの相互作用を数理モデル化して、その動態を包括的に理解することを目指す。多臓器にわたる全身性疾患の再現や、実証実験による精度検証したモデル化の研究例は少ない。そこで、本研究では、代謝をモデル化し、臓器内で起きる空間的局在や細胞間の物質収支を考慮したヘテロな環境を再現する。多臓器臓器モデル培養系を利用して臓器間の相互作用のモデル化・検証も行う。臓器間連動の再現やそのメカニズムの理解、特に生化学的な合理性の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、生体内の細胞・臓器・個体レベルで起きる様々な分子レベルの相互作用を数理モデル化して、その動態を包括的に理解することを目指したものである。多臓器にわたる全身性疾患の個別化医療等の実現のためには様々な臓器を包含した仮想生体の構築が不可欠であるが、実証実験を伴って精度検証したものは少ない。そこで、本研究では、仮想生体を構築する第一歩として、代謝の化学的な側面をモデル化し、臓器内で起きる空間的局在や細胞間の物質収支を考慮したヘテロな環境を再現する。これらを他班にて構築される臓器モデル培養系を利用して検証し、最終的には多臓器チップとして臓器間の相互作用のモデル化・検証も行う。細胞内外の相互作用物質を特定するためのメタボローム解析や、モデル検証のプロセスを繰り返すことにより、臓器間連携の再現やそのメカニズムの理解、特に生化学的な合理性の解明を研究目的とする。
本年度の実績としては、まず分子レベルのモデルとして、肝臓の臓器内局在を考慮した代謝パスウェイの数理モデルを構築した。また、分子レベルの検証を実施するために、前処理や測定法の検討、実際の臨床検体の測定等も進めている。更には長期的な測定においても定量値の再現性を向上させる補正方法も開発した。
今後は、肝臓の数理モデルについて、メタボローム解析も含めた分子レベルの検証実験を行う。肝線維化については、肝臓組織の形状を再現し、投薬による肝臓のダメージと肝線維化によるコラーゲンの蓄積の経時的な変化を、動物実験と画像上で比較検証する。他班との連携については、肝臓と腎臓の共培養を行った細胞のメタボローム解析とプロテオーム解析の結果を用いた統合解析なども実施する。また、これらの基盤となる測定技術に関しても最適化する必要があり、高感度化だけでなく、定量値の再現性や網羅性が高い測定方法を確立する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の実績としては、まず分子レベルのモデルとして、肝臓の臓器内局在を考慮した代謝パスウェイの数理モデルを構築した。その際、微分方程式を用いて代謝の経時的な変化を再現し、解糖系、TCA回路、グルタチオン代謝経路等を結合し、かつ細胞内外の物質収支も考慮した。また、代謝物を測定するメタボローム解析において、更に分子レベルの検証を実施するためには、他班の研究テーマも含めて幅広く様々な細胞や培地、血液サンプル等を測定する必要がある。このための前処理や測定方法の検討、実際の臨床検体の測定等も進めている。更には長期的な測定でも定量値の再現性を向上させる補正方法も開発した。

Strategy for Future Research Activity

まず肝臓の数理モデルについては、メタボローム解析も含めた分子レベルの検証実験を行う。具体的には、対象とする肝臓の代謝に関して、既知の条件(酸素濃度の違い)を含めて培養細胞レベルでデータを採取し、組織の局在(門脈近くと静脈近く)による代謝物の違いについて検証する。これにより肝臓の臓器内局在を考慮した代謝シミュレーションの数理モデルを構築し、臓器内で代謝の挙動が異なることを再現する。また、絶食時と摂食時の解糖系の再現や、アセトアミノフェンを投与した場合の代謝の変化や感度解析まで実施する。
肝線維化については、細胞・臓器レベルのモデルとして、肝細胞、星細胞等の細胞の局在も含めて肝臓組織の形状を再現し、投薬による肝臓のダメージと肝線維化によるコラーゲンの蓄積の経時的な変化を、動物実験と画像上で比較検証する。一定の範囲であれば線維化が回復するヒーリング機能もモデルに取り込む。既に現状のモデルでも感度解析などにより試験的な成果を含めて論文投稿しており、同時にモデルの拡張と多面的な評価試験を現在進めている。
他班との連携については、肝臓と腎臓の共培養を行った細胞のメタボローム解析とプロテオーム解析の結果を用いた統合解析なども実施し、これらの論文化を進める。また、他班において臓器チップの開発や肝臓チップとの共培養を試みている、腸や腎臓等の実験系を対象として、同様に複数臓器の数理モデルを連結することにより、臓器間での相互作用が関連するような疾患のメカニズム解明を進める。また、培養細胞や培地のメタボローム解析による検証のために培養チップ中のサンプル測定などを実施しているが、チップの素材や培養細胞ごとに一部の物質が吸着するなどの課題も見えてきたため、これらを解決しつつ、網羅性がある測定技術も確立する。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(24 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 19 results,  Open Access: 19 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Relationship between Standard Uptake Values of Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Salivary Metabolites in Oral Cancer: A Pilot Study2020

    • Author(s)
      Ishikawa Shigeo、Hiraka Toshitada、Kirii Kazukuni、Sugimoto Masahiro、Shimamoto Hiroaki、Sugano Ayako、Kitabatake Kenichiro、Toyoguchi Yuuki、Kanoto Masafumi、Nemoto Kenji、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Iino Mitsuyoshi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 9 Issue: 12 Pages: 3958-3958

    • DOI

      10.3390/jcm9123958

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Serum Metabolomic Profiling of Patients with Non-Infectious Uveitis.2020

    • Author(s)
      Shimizu H, Usui Y, Asakage M, Nezu N, Wakita R, Tsubota K, Sugimoto M, Goto H.
    • Journal Title

      J Clin Med

      Volume: 9 Issue: 12 Pages: 3955-3955

    • DOI

      10.3390/jcm9123955

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Urinary charged metabolite profiling of colorectal cancer using capillary electrophoresis-mass spectrometry2020

    • Author(s)
      Udo Ryutaro、Katsumata Kenji、Kuwabara Hiroshi、Enomoto Masanobu、Ishizaki Tetsuo、Sunamura Makoto、Nagakawa Yuichi、Soya Ryoko、Sugimoto Masahiro、Tsuchida Akihiko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21057-21057

    • DOI

      10.1038/s41598-020-78038-2

    • NAID

      120007017518

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Salivary metabolomics for cancer detection2020

    • Author(s)
      Sugimoto Masahiro
    • Journal Title

      Expert Review of Proteomics

      Volume: 17 Issue: 9 Pages: 639-648

    • DOI

      10.1080/14789450.2020.1846524

    • NAID

      40021850352

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Metabolomic profiling of tumor-infiltrating macrophages during tumor growth2020

    • Author(s)
      Naoki Umemura, Masahiro Sugimoto, Yusuke Kitoh, Masanao Saio, Hiroshi Sakagami
    • Journal Title

      Cancer immunology, immunotherapy

      Volume: Nor 69(11) Issue: 11 Pages: 2357-2369

    • DOI

      10.1007/s00262-020-02622-8

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantification of Salivary Charged Metabolites using Capillary Electrophoresis Time-of-flight-mass Spectrometry2020

    • Author(s)
      Sugimoto Masahiro、Ota Sana、Kaneko Miku、Enomoto Ayame、Soga Tomoyoshi
    • Journal Title

      BIO-PROTOCOL

      Volume: 10 Issue: 20

    • DOI

      10.21769/bioprotoc.3797

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Electrochemical enzyme biosensor for carnitine detection based on cathodic stripping voltammetry2020

    • Author(s)
      Zhang Zixin、Niwa Osamu、Shiba Shunsuke、Tokito Shizuo、Nagamine Kuniaki、Ishikawa Shigeo、Sugimoto Masahiro
    • Journal Title

      Sensors and Actuators B: Chemical

      Volume: 321 Pages: 128473-128473

    • DOI

      10.1016/j.snb.2020.128473

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fatty Acid Synthesis Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells2020

    • Author(s)
      Sho Tanosaki, Shugo Tohyama, Jun Fujita, Hiroki Nakanishi, Takayo Ohto-Nakanishi, Tomohiko Akiyama, Yuika Morita, Yoshikazu Kishino, Marina Okada, Hidenori Tani, Yusuke Soma, Kazuaki Nakajima, Hideaki Kanazawa, Masahiro Sugimoto, Minoru S.H. Ko, Makoto Suematsu, Keiichi Fukuda
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 9 Pages: 101535-101535

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101535

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Existence of SARS-CoV-2 Entry Molecules in the Oral Cavity2020

    • Author(s)
      Sakaguchi Wakako、Kubota Nobuhisa、Shimizu Tomoko、Saruta Juri、Fuchida Shinya、Kawata Akira、Yamamoto Yuko、Sugimoto Masahiro、Yakeishi Mayumi、Tsukinoki Keiichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Issue: 17 Pages: 6000-6000

    • DOI

      10.3390/ijms21176000

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Overexpression of hydroxyproline via EGLN/HIF1A is associated with distant metastasis in pancreatic cancer2020

    • Author(s)
      Naokazu Chiba, Makoto Sunamura, Masashi Nakagawa, Itsuki Koganezawa, Kei Yokozuka, Toshimichi Kobayashi, Kosuke Hikita, Yosuke Ozawa, Masaaki Okihara, Toru Sano, Koichi Tomita, Rina Tsutsui, Masahiro Sugimoto, and Shigeyuki Kawachi
    • Journal Title

      American Journal of Cancer Research

      Volume: 10 Pages: 2570-2581

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Induction of in vitro Metabolic Zonation in Primary Hepatocytes Requires Both Near-Physiological Oxygen Concentration and Flux2020

    • Author(s)
      Scheidecker Benedikt、Shinohara Marie、Sugimoto Masahiro、Danoy Mathieu、Nishikawa Masaki、Sakai Yasuyuki
    • Journal Title

      Frontiers in Bioengineering and Biotechnology

      Volume: 8 Pages: 524-524

    • DOI

      10.3389/fbioe.2020.00524

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Correlation-centred variable selection of a gene expression signature to predict breast cancer metastasis2020

    • Author(s)
      Hikichi Shiori、Sugimoto Masahiro、Tomita Masaru
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 7923-7923

    • DOI

      10.1038/s41598-020-64870-z

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adenosine leakage from perforin-burst extracellular vesicles inhibits perforin secretion by cytotoxic T-lymphocytes2020

    • Author(s)
      Tadokoro Hiroko、Hirayama Akiyoshi、Kudo Ryuhei、Hasebe Masako、Yoshioka Yusuke、Matsuzaki Juntaro、Yamamoto Yusuke、Sugimoto Masahiro、Soga Tomoyoshi、Ochiya Takahiro
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Issue: 4 Pages: e0231430-e0231430

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0231430

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Promoter-level transcriptome identifies stemness associated with relatively high proliferation in pancreatic cancer cells.2020

    • Author(s)
      Ru Chen, Aiko Sugiyama, Naoyuki Kataoka, Masahiro Sugimoto, Shoko Yokoyama, Akihisa Fukuda, Shigeo Takaishi, Hiroshi Seno
    • Journal Title

      Frontiers in Oncology,

      Volume: 10 Pages: 1-14

    • DOI

      10.3389/fonc.2020.00316

    • NAID

      120006826695

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Relationships between plasma lipidomic profiles and brown adipose tissue density in humans2020

    • Author(s)
      Fuse Sayuri、Sugimoto Masahiro、Kurosawa Yuko、Kuroiwa Miyuki、Aita Yasuko、Tomita Atsumi、Yamaguchi Eri、Tanaka Riki、Endo Tasuki、Kime Ryotaro、Hamaoka Takafumi
    • Journal Title

      International Journal of Obesity

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1387-1396

    • DOI

      10.1038/s41366-020-0558-y

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sensory properties and metabolomic profiles of dry-cured ham during the ripening process2020

    • Author(s)
      Sugimoto Masahiro、Sugawara Tetsuya、Obiya Shinichi、Enomoto Ayame、Kaneko Miku、Ota Sana、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru
    • Journal Title

      Food Research International

      Volume: 129 Pages: 108850-108850

    • DOI

      10.1016/j.foodres.2019.108850

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Abstract P2-10-12: Relationship between predicted risks of carrying breast cancer susceptibility genes and the presence of germline variants in Japanese patients with primary breast cancer2020

    • Author(s)
      Senda Noriko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kawashima Masahiro、Inagaki-Kawata Yukiko、Yoshida Kenichi、Nishimura Tomomi、Takada Masahiro、Suzuki Eiji、Kataoka Yuki、Sato Fumiaki、Matsumoto Yoshiaki、Torii Masae、Yoshibayashi Hiroshi、Yamagami Kazuhiro、Tsuyuki Shigeru、Sugimoto Masahiro、Ogawa Seishi、Toi Masakazu
    • Journal Title

      Poster Session Abstracts

      Volume: 80 Issue: 4_Supplement Pages: P2-10-12-P2-10-12

    • DOI

      10.1158/1538-7445.sabcs19-p2-10-12

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High-resolution imaging mass spectrometry combined with transcriptomic analysis identified a link between fatty acid composition of phosphatidylinositols and the immune checkpoint pathway at the primary tumour site of breast cancer.2020

    • Author(s)
      Kawashima M, Tokiwa M, Nishimura T, Kawata Y, Sugimoto M, Kataoka TR, Sakurai T, Iwaisako K, Suzuki E, Hagiwara M, Harris AL, Toi M.
    • Journal Title

      Br J Cancer.

      Volume: 122 Issue: 2 Pages: 245-257

    • DOI

      10.1038/s41416-019-0662-8

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Discrimination of oral squamous cell carcinoma from oral lichen planus by salivary metabolomics2019

    • Author(s)
      Ishikawa Shigeo、Sugimoto Masahiro、Edamatsu Kaoru、Sugano Ayako、Kitabatake Kenichiro、Iino Mitsuyoshi
    • Journal Title

      Oral Diseases

      Volume: 26 Issue: 1 Pages: 35-42

    • DOI

      10.1111/odi.13209

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 酵母の胞子形成の時系列マイクロアレイデータに対する効果的な非階層的クラスタリング手法開発の検討2020

    • Author(s)
      谷葵衣, 杉本昌弘, 佐々木貴規
    • Organizer
      第58回日本生物物理学会年会
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  • [Presentation] ディープラーニング及びオートエンコーダーを用いた乳癌組織中の DEGs からの特徴抽出と予後予測2020

    • Author(s)
      水越優介, 杉本昌弘, 佐々木貴規
    • Organizer
      第58回日本生物物理学会年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝子発現データからの幾何学的特徴抽出を用いたアトピー性皮膚炎発症における関連遺伝子群の調査2020

    • Author(s)
      長谷部拓弥, 杉本昌弘, 佐々木貴規
    • Organizer
      第58回日本生物物理学会年会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Machine learning enabled breast cancer detection using salivary metabolomics.2020

    • Author(s)
      Sugimoto Masahiro
    • Organizer
      Annual Congress on Advances in Biotechnology
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  • [Remarks] 仮想人体構築学

    • URL

      https://www.kasojintai.com/

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      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-10-30   Modified: 2022-12-28  

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