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クラスタ/ハブ細胞を決定する遺伝子・鍵分子経路の特定およびヒト疾患との関連解析

Planned Research

Project AreaMorphological features and gene expression patterns underlying hub neurons
Project/Area Number 20H05777
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

高田 篤  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90643693)

Project Period (FY) 2020-10-02 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥43,550,000 (Direct Cost: ¥33,500,000、Indirect Cost: ¥10,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,390,000 (Direct Cost: ¥10,300,000、Indirect Cost: ¥3,090,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,430,000 (Direct Cost: ¥11,100,000、Indirect Cost: ¥3,330,000)
Fiscal Year 2020: ¥15,730,000 (Direct Cost: ¥12,100,000、Indirect Cost: ¥3,630,000)
Keywordsマルチモーダル一細胞 / RNAシーケンス / 精神神経疾患 / 遺伝統計 / 機械学習
Outline of Research at the Start

本研究領域は、神経ネットワーク内で機能的クラスタを形成する細胞群(クラスタ細胞)と、クラスタ内ネットワークで中心となる細胞(ハブ細胞)のダイナミズムを決定づける剛軟因子、すなわち神経細胞形態(剛)と遺伝子発現変動(軟)の追究を目標とする。本研究班では、一細胞神経活動記録とRNA-seqデータを突合させたマルチモーダル一細胞解析の手法開発を領域内連携で進め、またそのデータの多角的バイオインフォマティクス解析を行う。これらの解析によって、クラスタ/ハブ細胞を決定づける「軟」因子を遺伝子レベル、分子経路レベルで特定し、また疾患等における役割を明らかにすることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

2021年度は、前年度に引き続き、クラスタ/ハブ細胞を標識し、神経活動パタンの情報を保持したうえで一細胞RNA-seq解析を行うための技術開発を、村山班、竹田班と密に連携をとりながら行った。本計画研究では、データ取得後の解析に向けて、一細胞RNA-seqデータを用いた細胞クラスタリングと可視化、各細胞クラスタのマーカ遺伝子同定、関心細胞集団とその他の細胞間での発現変動遺伝子検出、発現変動遺伝子等の遺伝子セットと疾患関連遺伝子・座位の重複についての統計解析などの手法確立を実施した。あわせて、精神疾患動物モデル脳の一細胞RNA-seq解析実データを対象として、各細胞クラスタでの変異型・野生型間での発現変動遺伝子検出、細胞数変動解析、疾患関連遺伝子や遺伝子オントロジーのエンリッチメント解析などを行い、疾患や行動表現型と関連する細胞種、遺伝子、生物学的経路を推定した。
また関連するプロジェクトとして、双極性障害を対象とした過去最大規模のde novo変異解析を行い、生殖細胞系列de novo変異と体細胞de novo変異の双方が疾患リスクに寄与することなどを報告した(Nature Communications 2021)。この研究では、ヒト死後脳single nucleus RNA-seqデータとゲノムデータとの統合解析により、de novo変異によって傷害される遺伝子の発現がエンリッチしている興奮性神経細胞亜集団を特定するなど、クラスタ/ハブ細胞の解析に直接的に適応できる解析を実施した。
2022年3月には、領域シンポジウムを実施した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

一細胞RNA-seqデータを用いて、クラスタ/ハブ細胞が含まれる細胞クラスタを同定し、それらを特徴づける遺伝子を検出し、特徴的遺伝子と疾患との関連を統計的に評価するための解析パイプラインのプロトタイプを完成させるなど、概ね順調に推移している。また構築したパイプラインを、精神疾患動物モデル脳から取得した一細胞RNA-seq実データの解析に使用し、その有用性を確認することができている。さらに、ゲノム解析の結果から精神疾患リスクに体細胞変異が寄与することが示唆されたことを端緒とし、一細胞レベルでゲノム変異と遺伝子発現プロファイルを計測するための技術開発にも着手するなど、当初の計画にはなかった進展も認めている。

Strategy for Future Research Activity

これまでに引き続き、村山班、竹田班と密に連携をとりながら、クラスタ/ハブ細胞を標識し、神経活動パタンの情報を保持したうえで一細胞RNA-seq解析を行うための技術開発を実施し、その精度を向上させる。取得したデータを本計画研究で確立したパイプラインで解析し、クラスタ/ハブ細胞が含まれる細胞クラスタの同定し、それらを特徴づける遺伝子(群)の検出、特徴的遺伝子が関連する疾患の特定などを行う。また、同様のパイプラインを用いて実施した精神疾患動物モデル脳一細胞RNA-seqデータの解析結果については、その他のデータとあわせて論文化を目指す。さらに、一細胞レベルでゲノム変異と遺伝子発現プロファイルを計測するための技術開発のための検討を進める。

Report

(2 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(19 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 4 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Systematic analysis of exonic germline and postzygotic de novo mutations in bipolar disorder2021

    • Author(s)
      Nishioka Masaki、Kazuno An-a、Nakamura Takumi、Sakai Naomi…Oka Takashi、Matoba Nana、Kataoka Muneko、Alkanaq Ahmed N.、Hamanaka Kohei、Tsuboi Takashi、Sengoku Toru、Ogata Kazuhiro、Iwata Nakao、Ikeda Masashi、Matsumoto Naomichi、Kato Tadafumi、Takata Atsushi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23453-w

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing and Cas9-mediated enrichment2021

    • Author(s)
      Mizuguchi Takeshi、Toyota Tomoko、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi…Fukuda Hiromi、Koshimizu Eriko、Tsuchida Naomi、Uchiyama Yuri、Fujita Atsushi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Kato Mitsuhiro、Tanaka Fumiaki、Adachi Hiroaki、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 144 Pages: 1103~1117

    • DOI

      10.1093/brain/awab021

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ATP6V0A1 encoding the a1-subunit of the V0 domain of vacuolar H+-ATPases is essential for brain development in humans and mice2021

    • Author(s)
      Aoto Kazushi、Kato Mitsuhiro、Akita Tenpei、Nakashima Mitsuko…Ago Yasuhiko、Tanaka Ryuta、Epstein Orna、Ben-Haim Revital、Heyman Eli、Miyazaki Takehiro、Belal Hazrat、Takabayashi Shuji、Ohba Chihiro、Takata Atsushi、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 12 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41467-021-22389-5

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Refinement of the clinical variant interpretation framework by statistical evidence and machine learning2021

    • Author(s)
      Takata Atsushi、Hamanaka Kohei、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Med

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.medj.2021.02.003

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria2021

    • Author(s)
      Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、Koshimizu Eriko、Matsui Takaaki、Takeuchi Hideyuki、Doi Hiroshi、Hamada Keisuke、Nakashima Mitsuko、Sasaki Kazunori、Yamashita Akio、Takata Atsushi...Takahashi Hidehisa、Tanaka Fumiaki、Ogata Kazuhiro、Ohtaka-Maruyama Chiaki、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 7 Pages: eabd2368-2368

    • DOI

      10.1126/sciadv.abd2368

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hemizygous FLNA variant in West syndrome without periventricular nodular heterotopia2020

    • Author(s)
      Hiromoto Yoshitaka、Azuma Yoshiteru、Suzuki Yuichi、Hoshina Megumi、Uchiyama Yuri、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Kato Mitsuhiro、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Human Genome Variation

      Volume: 7 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41439-020-00131-9

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Whole exome sequencing of fetal structural anomalies detected by ultrasonography2020

    • Author(s)
      Aoi Hiromi、Mizuguchi Takeshi、Suzuki Toshifumi、Makino Shintaro、Yamamoto Yuka...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Takeda Satoru、Itakura Atsuo、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 66 Pages: 499~507

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00869-8

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy2020

    • Author(s)
      Itai Toshiyuki、Hamanaka Kohei、Sasaki Kazunori、Wagner Matias、Kotzaeridou Urania...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Takahashi Hidehisa、Miyagi Etsuko、Tsurusaki Yoshinori、Doi Hiroshi、Taguri Masataka、Antonarakis Stylianos E.、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Human Mutation

      Volume: 42 Pages: 66~76

    • DOI

      10.1002/humu.24130

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Efficient detection of copy‐number variations using exome data: Batch‐ and sex‐based analyses2020

    • Author(s)
      Uchiyama Yuri、Yamaguchi Daisuke、Iwama Kazuhiro、Miyatake Satoko、Hamanaka Kohei、Tsuchida Naomi...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Human Mutation

      Volume: 42 Pages: 50~65

    • DOI

      10.1002/humu.24129

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy2020

    • Author(s)
      Sakamoto Masamune、Iwama Kazuhiro、Sekiguchi Futoshi、Mashimo Hideaki、Kumada Satoko、Ishigaki Keiko、Okamoto Nobuhiko、Behnam Mahdiyeh、Ghadami Mohsen、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Saitsu Hirotomo、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 66 Pages: 401~407

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00853-2

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The identification of two pathogenic variants in a family with mild and severe forms of developmental delay2020

    • Author(s)
      Miyake Noriko、Heydari Shermineh、Garshasbi Masoud、Saitoh Shinji、Nasiri Jafar、Hamanaka Kohei、Takata Atsushi、Matsumoto Naomichi、Beheshti Farnaz Hosseini、Chaleshtori Ahmad Reza Salehi
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 66 Pages: 445~448

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0809-8

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] クラスタ/ハブ細胞を決定する 遺伝子・鍵分子経路の 特定およびヒト疾患 との関連解析2022

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      学術変革B領域 ハブ決定剛軟因子 領域シンポジウム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Investigation of newly arising mutations in psychiatric disorders and their implication in abnormal aging2022

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      RIKEN Aging Project Annual Meeting
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] The rare variant genetics of neuropsychiatric disorders; exome sequencing and beyond2021

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      The 1st CJK (China-Japan-Korea) International Meeting on Neuroscience
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 統計学と人工知能で世界標準の遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする2021

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      AMEDゲノム医療基盤研究開発課・令和2年度成果報告会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] クラスタ/ハブ細胞を決定する 遺伝子・鍵分子経路の 特定およびヒト疾患 との関連解析2021

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      クラスタ/ハブダイナミズムの決定剛軟因子キックオフシンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 自閉スペクトラム症のゲノム解析2020

    • Author(s)
      高田 篤
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第65回大会
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      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] プレスリリース「双極性障害に先天的・後天的デノボ変異がともに関連―双極性障害の病態理解が一歩前進―」

    • URL

      https://www.riken.jp/press/2021/20210622_3/index.html

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      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 統計学と人工知能で世界標準の遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする

    • URL

      https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/202103takata.html

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      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-10-30   Modified: 2022-12-28  

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