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Microglia decoding; monitoring and control of whole body system

Planned Research

Project AreaGlia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions
Project/Area Number 20H05902
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

小泉 修一  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 篠崎 陽一  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (10443772)
繁冨 英治  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (00631061)
Project Period (FY) 2020-11-19 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥102,310,000 (Direct Cost: ¥78,700,000、Indirect Cost: ¥23,610,000)
Fiscal Year 2022: ¥19,890,000 (Direct Cost: ¥15,300,000、Indirect Cost: ¥4,590,000)
Fiscal Year 2021: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥24,570,000 (Direct Cost: ¥18,900,000、Indirect Cost: ¥5,670,000)
Keywordsミクログリア / 細胞置換 / グリア細胞 / アストロサイト / 移植 / 細胞治療 / ヒトiPS細胞 / ミクログリア-免疫連関 / ミクログリア機能 / iPS細胞由来ミクログリア
Outline of Research at the Start

本計画研究はミクログリアの置換技術開発により、ミクログリアデコーディングが全身監視・制御に果たす役割を、睡眠覚醒サイクル研究(史班)及びエクソソーム研究(星野班)との緊密な相互連関により明らかにする。先ず全脳レベルでミクログリアを非侵襲的に細胞置換する技術「リセット」及び「グラフト」を開発する。次いで種々ミクログリア置換が脳及び末梢機能に果たす役割を、神経及びグリア細胞の微細同時Ca2+イメージング法を主体として明らかにする。さらに、疾患iPS細胞由来ミクログリアの移植に挑戦し、各班に提供することでミクログリアデコーディングが媒介する脳及び末梢疾患を理解するチャレンジングな課題も行う。

Outline of Annual Research Achievements

ミクログリアは、単に免疫細胞としてでなく、シナプスの伝達様式や形態制御など脳の中核機能の制御に非常に重要な役割を果たしている。しかしこれまでの殆どの研究は、マウス等のげっ歯類ミクログリアを用いた研究であった。ヒトとげっ歯類グリア細胞の性質が大きく異なる事、またin vitroと実際の脳内in vivoでのグリアの性質が違うこと等を鑑みると、これまでのミクログリア研究で得られたことから本当のヒトミクログリアの性質を外挿することは困難であると言える。
本年は先ず、ヒトiPS細胞からミクログリアを分化させ(iPSMG)、このiPSMGを非侵襲的にマウス脳内に移植する技術開発を行った。移植には、colony stimulating factor-1受容体(CSF1R拮抗薬)拮抗薬による既存ミクログリアの薬理学的除去と、経鼻移植法を組み合わせることにより行った。従来の外科手術による移植と異なり、経鼻移植の開発により、簡便、安定的かつ安全な移植が可能となった。また脳は、免疫寛容であること、唯一の免疫細胞ミクログリアをCSF1R拮抗薬で除去すること、移植が完全非侵襲的であるために末梢の免疫細胞の浸潤が無い事の理由により、ヒト細胞であるiPSMGをマウスに移植したにもかかわらず、iPSMGはマウス脳内で少なくとも2ヶ月は存在した。これにより、免疫抑制剤や免疫不全動物が不要となり、真のヒトミクログリアの性質解析が可能となった。
今後は、移植されたiPSMGの性質を詳細に解析することで、ヒトミクログリアが脳内で果たす生理的及び病態生理的役割の解明に繋げていく予定である。さらに、ミクログリアを非侵襲的に置換することが可能となった(移植及び自己再生による置換)。ミクログリア置換法を用いることで、積極的にミクログリアに介入することで、ミクログリアが脳機能に果たす役割解明が大きく進むことが期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ヒトiPSMGの完全非侵襲的移植法の開発に成功し、これを用いてミクログリアによる全身監視・制御メカニズム解明の礎が確立できた点。

Strategy for Future Research Activity

昨年度までに開発したミクログリアの非侵襲的移植法に加え、ミクログリアを自己再生により入れ替える方法(リセット)も確立した。これらのミクログリア「置換」技術を用い、ミクログリア置換が脳機能に与える影響を、特に疾患モデル動物を用いて明らかにする。置換により変化するミクログリアの性質の分子生物学的な解析、置換により変化する脳の性質の分子生物学的及び機能的解析を通し、ミクログリアが疾患の分子病態にはたす役割とその様式、さらに分子メカニズム解明に繋がる基礎データを取得する。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(56 results)

All 2022 2021

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 12 results) Presentation (44 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 9 results)

  • [Journal Article] Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell‐derived microglia to the brain of immunocompetent mice2021

    • Author(s)
      Parajuli Bijay、Saito Hiroki、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Miwa Hiroto、Yoneda Sosuke、Tanimura Miki、Omachi Shigeki、Asaki Toshiyuki、Takahashi Koji、Fujita Masahide、Nakashima Kinichi、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      GLIA

      Volume: 69 Pages: 2332-2348

    • DOI

      10.1002/glia.23985

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions2021

    • Author(s)
      Escartin C, Koizumi S, Verkhratsky A. et al
    • Journal Title

      Nature Neuroscience

      Volume: - Pages: 312-325

    • DOI

      10.1038/s41593-020-00783-4

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Reactive astrocyte-driven epileptogenesis is induced by microglia initially activated following status epilepticus2021

    • Author(s)
      Sano F, Shigetomi E, Shinozaki Y, Tsuzukiyama H, Saito K, Mikoshiba K, Sugita K, Aihara M, Koizumi S.
    • Journal Title

      JCI Insight

      Volume: -

    • DOI

      10.1172/jci.insight.135391

    • Description
      in press
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    • Author(s)
      Tanaka Masayoshi、Shigetomi Eiji、Parajuli Bijay、Nagatomo Hiroaki、Shinozaki Youichi、Hirayama Yuri、Saito Kozo、Kubota Yuto、Danjo Yosuke、Lee Ji Hwan、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      GLIA

      Volume: 69 Pages: 2546-2558

    • DOI

      10.1002/glia.24006

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    • Author(s)
      Hirayama Yuri、Anzai Naohiko、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      Glia

      Volume: 69 Pages: 2100-2110

    • DOI

      10.1002/glia.23998

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      Tatsuya Ihara, Takahiko Mitsui, Hiroshi Shimura, SachikoTsuchiya, Mie Kanda, Satoru Kira, Hiroshi Nakagomi, Norifumi Sawada, Manabu Kamiyama, Eiji Shigetomi, Yoichi Shinozaki, Schuichi Koizumi, Masayuki Takeda
    • Journal Title

      Life Sci

      Volume: 278 Pages: 119555-119555

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2021.119555

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      Kinoshita M, *Ogawa Y, Hama N, Ujiie I, Hasegawa A, Nakajima S, Nomura T, Adachi J, Sato T, Koizumi S, Shimada S, Fujita Y, Takahashi H, Muzukawa Y, Tomonaga T, Abe R and Kawamura T.
    • Journal Title

      Science Translational Medicine

      Volume: 13(600)

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.aax2398

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      Okamoto Takashi、Ogawa Youichi、Kinoshita Manao、Ihara Tatsuya、Shimada Shinji、Koizumi Schuichi、Kawamura Tatsuyoshi
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Science

      Volume: 103 Pages: 60-62

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2021.06.001

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      Hamada Kentaro、Shinozaki Youichi、Namekata Kazuhiko、Matsumoto Mami、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      Br J Pharmacol

      Volume: 178 Pages: 4552-4552

    • DOI

      10.1111/bph.15637

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      Takanashi Kenta、Shibata Keisuke、Mizuno Keita、Komatsu Ryohei、Koizumi Schuichi
    • Journal Title

      Pharmacol Res Perspect.

      Volume: 9

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      10.1002/prp2.850

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      Koizumi Schuichi
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      Pharmacol Res Perspect.

      Volume: 9

    • DOI

      10.1002/prp2.881

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    • Author(s)
      Koizumi Schuichi、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Saito Kozo、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 149-149

    • DOI

      10.3390/ijms23010149

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      小林憲司、繁冨英治、パラジュリ ビージェイ、久保田友人、齋藤光象、田中謙二、池中一裕、小泉修一
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      パラジュリ ビージェイ、小泉修一
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  • [Presentation] アストロサイトABCA1欠損による神経炎症及び正常眼圧緑内障の誘導2021

    • Author(s)
      篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、柏木賢治、原田高幸、小泉修一
    • Organizer
      第94回日本生化学大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] P2Y1受容体作動薬の新規緑内障治療薬候補としての可能性2021

    • Author(s)
      濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、原田高幸、柏木賢治、小泉修一
    • Organizer
      第41回日本眼薬理学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 網膜アストロサイトの異常による正常眼圧緑内障様症状の誘導2021

    • Author(s)
      篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、柏木賢治、原田高幸、小泉修一
    • Organizer
      第41回日本眼薬理学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Adult network remodeling by reactive astrocytes2021

    • Author(s)
      Koizumi S
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of synapse formation through astrocytic A2B receptor in postnatal development.2021

    • Author(s)
      Shigetomi E, Tanaka M, Koizumi S
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Synapse remodeling by glia.2021

    • Author(s)
      Koizumi S
    • Organizer
      第25回グリア研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 一次体性感覚野アストロサイトによるシナプス再編と神経障害性疼痛2021

    • Author(s)
      小泉修一
    • Organizer
      第43回日本疼痛学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Remodeling of neuronal networks by glia2021

    • Author(s)
      Koizumi S
    • Organizer
      APSN2021
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

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Published: 2020-11-24   Modified: 2022-12-28  

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