Modulation of mitochondrial function by reactive sulfur signaling

• Project Area: Life Science Innovation Driven by Supersulfide Biology
• Project/Area Number: 21H05265
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 魏 范研 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥72,410,000 (Direct Cost: ¥55,700,000、Indirect Cost: ¥16,710,000); Fiscal Year 2025: ¥12,870,000 (Direct Cost: ¥9,900,000、Indirect Cost: ¥2,970,000); Fiscal Year 2024: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000); Fiscal Year 2023: ¥12,870,000 (Direct Cost: ¥9,900,000、Indirect Cost: ¥2,970,000); Fiscal Year 2022: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000); Fiscal Year 2021: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000)
• Keywords: 硫黄修飾 / RNA / RNA修飾 / ミトコンドリア / 硫黄

Outline of Research at the Start

超硫黄分子は様々な分子に硫黄原子を付与し、高次生命機能制御に不可欠である。特にミトコンドリアではミトコンドリアDNA由来のRNAが超硫黄分子を起源とする修飾を有しており、電子伝達系を構成するタンパク質の生合成に必要であるが、RNA硫黄修飾の調節機構や制御因子が不明である。本研究では、ミトコンドリアRNA硫黄修飾に関わる未知な因子を明らかにすることで、超硫黄分子の動態とその生理意義の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、超硫黄分子をミトコンドリアtRNAに導くためのリレー因子ならびに新規tRNA硫黄修飾の同定に挑戦し、個体にお いて超硫黄分しのリレー因子による翻訳と代謝制御の分子メカニズムを解明することで、tRNA修飾の観点から超硫黄分子リレーの分子基 盤とそ の生理意義の解明を目指すとともに疾患治療に向けた応用研究にも挑戦する。今年度の研究においてミトコンドリアtRNA硫黄修飾酵素であるであるMTU1と結合するたんぱく質を質量分析をもちいて網羅的に検討し、MTU1と相互作用する因子を発見した。また、質量分析を用いてミトコンドリアtRNAの硫黄修飾を解析し、新規硫黄修飾を発見した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

tRNA硫黄修飾の制御因子ならびに新規修飾を発見し、計画通り進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

今年度では、tRNA硫黄修飾制御因子とMTU1との相互作用をバリデーションする。具体的には免疫 沈降により結合の有無を検証するとともに、リコンビナントたんぱく質を精製し、in vitroにおける結合様式の検証さらに、in vitro硫黄修飾 反応系の構築に挑戦する。 また、新規硫黄修飾については、修飾酵素の同定、組織や細胞における分布量、たんぱく質翻訳における作用について検証する。

Research Products

• [Journal Article] Extracellular N6-isopentenyladenosine (i6A) addition induces co-transcriptional i6A incorporation into ribosomal RNAs. (2022)
  • Author(s): Yakita M, Chujo T, Wei FY, Hirayama M, Kato K, Takahashi N, Naganuma K, Nagata M, Kawahara K, Nakayama H, Tomizawa K.
  • Journal Title: RNA Volume: 28 Issue: 7 Pages: 1013-1027
  • DOI: 10.1261/rna.079176.122
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Movements of Ancient Human Endogenous Retroviruses Detected in SOX2-Expressing Cells (2022)
  • Author(s): Kazuaki Monde, Yorifumi Satou, Mizuki Goto, Yoshikazu Uchiyama, Jumpei Ito, Taku Kaitsuka, Hiromi Terasawa, Nami Monde, Shinya Yamaga, Tomoya Matsusako, Fan-Yan Wei, Ituro Inoue, Kazuhito Tomizawa, Akira Ono, Takumi Era, Tomohiro Sawa, Yosuke Maeda
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: NA Issue: 9
  • DOI: 10.1128/jvi.00356-22
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aberrant RNA processing contributes to the pathogenesis of mitochondrial diseases in trans-mitochondrial mouse model carrying mitochondrial tRNALeu(UUR) with a pathogenic A2748G mutation (2022)
  • Author(s): Tani Haruna、Ishikawa Kaori、Tamashiro Hiroaki、Ogasawara Emi、Yasukawa Takehiro、Matsuda Shigeru、Shimizu Akinori、Kang Dongchon、Hayashi Jun-Ichi、Wei Fan-Yan、Nakada Kazuto
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 50 Issue: 16 Pages: 9382-9396
  • DOI: 10.1093/nar/gkac699
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] t6A and ms2t6A Modified Nucleosides in Serum and Urine as Strong Candidate Biomarkers of COVID-19 Infection and Severity (2022)
  • Author(s): Nagayoshi Y、Nishiguchi K、Yamamura R、Chujo T、Oshiumi H、Nagata H、Kaneko Hi、Yamamoto K、Nakata H、Sakakida K、Kunisawa A、Adachi M、Kakizoe Y、Mizobe T、Kuratsu Ji、Shimada S、Nakamori Y、Matsuoka M、Mukoyama M、Wei FY、Tomizawa K
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Issue: 9 Pages: 1233-1233
  • DOI: 10.3390/biom12091233
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] RNA Modification of Mitochondrial tRNAs in Life and Disease (2023)
  • Author(s): 魏 范研
  • Organizer: OsakaMito2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Sulfur modification in humn mitochondrial tRNAs and the pathophysiological roles (2022)
  • Author(s): 魏 范研
  • Organizer: Redox week in sendai 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Sulfur modification in mitochondrial RNA and its pathological relevance (2022)
  • Author(s): 魏 范研
  • Organizer: 第95回日本生化学学会