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HLA分子を標的としたin silico医薬分子探索

Planned

Project AreaHLA polymorphism, disease and evolution
Project/Area Number 22133012
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

平山 令明  東海大学, 医学部, 教授 (70238393)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥67,990,000 (Direct Cost: ¥52,300,000、Indirect Cost: ¥15,690,000)
Fiscal Year 2012: ¥22,620,000 (Direct Cost: ¥17,400,000、Indirect Cost: ¥5,220,000)
Fiscal Year 2011: ¥22,360,000 (Direct Cost: ¥17,200,000、Indirect Cost: ¥5,160,000)
Fiscal Year 2010: ¥23,010,000 (Direct Cost: ¥17,700,000、Indirect Cost: ¥5,310,000)
Keywordsin silico創薬 / HLA / 分子認識 / ドッキング / ホモロジー・モデリング / QSAR
Outline of Annual Research Achievements

(1)HLAクラスIIの機能制御分子のin silico探索:1-1.橋本病の治療薬開発を目指したDR53制御分子の探索:昨年度にホモロジー・モデリング法で構築したDR53の立体構造を基に、抗原ペプチド結合部位に結合する可能性の高い低分子を、主としてドッキング計算により探索した。1-2.ブタクサ花粉症の治療薬開発を目指したDQ8.1制御分子の探索:DQ8.1のX線構造(PDB ID:2NNA)を基に、抗原ペプチド結合部位に結合する可能性の高い低分子を主にドッキング計算により探索した。
(2)HLA分子が関与する医薬分子副作用発現の分子機構に関する研究:班内の共同研究者から本研究遂行に関する強い要請があり、本年は多くの時間を本研究に充てた。本年度は血小板凝集抑制剤であるチクロピジン、抗てんかん薬であるカルバマゼピン、および抗HIV薬であるネビラピンとそれらの副作用と高い相関を持つと報告されているHLA分子との相互作用様式および強さをドッキング計算により予測した。いずれの場合にも、報告されている主な代謝産物も解析の対象とした。
(3)HLA分子に特化したホモロジー・モデリング法の開発:立体構造が実験的に決定されていないHLA分子の立体構造をそのアミノ酸配列からホモロジー・モデリング法で半自動的に構築できるソフトウェアを開発した。立体構造既知のHLA分子を用いてその性能を評価したところ、少なくとの抗原ペプチド結合領域の立体構造についてほぼ実験的な誤差に匹敵する正確さでモデリングできることが確認された。
(4)HLA分子に結合する抗原ペプチド予測に関する研究:HLA分子の立体構造に基づき、その抗原ペプチド結合領域に結合できるペプチドを予測するアルゴリズムを作成した。既にpIC50が測定されているHLA結合性ペプチドを用いて、本アルゴリズムを検証した結果、良好な予測が行えることを確認した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • 2010 Annual Research Report

Research Products

(8 results)

All 2013 2012 2011

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] A possible molecular mechanism of immunomodulatory activity of bilirubin2013

    • Author(s)
      H.Isogai
    • Journal Title

      International Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 2013 Pages: 1-4

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HLA-Modeler: HLA分子自動モデリングシステムの開発2013

    • Author(s)
      平山令明
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2013-03-30
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] HLABAP: HLA結合性ペプチドの結合予測システム2013

    • Author(s)
      平山令明
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2013-03-30
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-A*31:01が関与するカルバマゼピンの副作用発現の分子機構2013

    • Author(s)
      平山令明
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2013-03-30
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] HLA-B*14:02を介したネビラピンの副作用発現の分子機構2013

    • Author(s)
      平山令明
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2013-03-30
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] ビリルビンによる自己免疫疾患制御の可能性2012

    • Author(s)
      磯貝秀人、平山令明
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学
    • Year and Date
      2012-03-30
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Prediction of the binding mode between HLA-DP5 and an immunodominant peptide derived from the major Japanese cedar pollen allergens2011

    • Author(s)
      M.Oikawa, H.Isogai, N.Hirayama
    • Organizer
      The 2011 Joint Conference of CBI & JSBi
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-11-08
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] HLAの機能を制御できる低分子化合物のin silico探索・創製の試み2011

    • Author(s)
      平山令明
    • Organizer
      第20回日本組織適合性学会大会
    • Place of Presentation
      ツインメッセ静岡(招待講演)
    • Year and Date
      2011-08-30
    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2010-08-22   Modified: 2018-03-28  

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